[發明專利]用于二醇的區域選擇性單-甲苯磺酰化的方法

有效

• 申請號: 200780042585.1
• 申請日: 2007-11-09
• 公開（公告）號: CN101535243A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: M·J·M·A·吉勞姆;Y·L·蘭
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07C303/28
• 分類號: C07C303/28;C07C309/73
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;范 赤

介紹

本領域熟知雜質，特別是金屬雜質的濃度在API(活性藥物中間體) 的制備中應盡可能的低以避免費力且昂貴的純化，例如重結晶。該限制 造成對金屬催化的API合成方法中試劑使用的嚴格局限性，并且一般要 求只使用有限范圍的基于金屬，特別是重金屬的試劑和中間體。一個通 常所使用此類反應是區域選擇性二醇單-甲苯磺酰化反應。該反應可不使 用含金屬催化劑來進行，然而，在許多實例當中，常觀察到低轉化率和 /或選擇性(定義為單-甲苯磺酰化產物與二-甲苯磺酰化產物的比率)。

二丁基錫氧化物1(Bu₂SnO)用于連二醇(vicinal?diol)2的區域選擇性 衍生化是熟知的。自從Shanzer的原始論文(Shanzer，A.Tet.Letters 1980，21，221)，化學計量方法已廣泛應用于糖化學(David，S.；Hanessian， S.Tetrahedron?1985，41，643和Walkup，R.E.；Vernon，N.M.Wingard，R.E.，Jr專利 申請EP?448413?A1，1991)。該反應同樣可以進行推廣以使其它二醇官能化 (Boons，G.-J.；Castle，G.H.；Clase，A.；Grice，P.；Ley，S.V.；Pinel，C.Synlett 1993，913)。不幸的是，由于該反應是化學計量的，因而它要求大量的需要 進一步從反應混合物分開的二丁基錫氧化物。

由Martinelli和合作者在1999年描述的催化方法(Martinelli，M.J.； Nayyar，N.K.；Moher，E.D.；Dhokte，U.P.；Pawlak，J.M.；Vaidyanathan， R.Org.Letters?1999，1，447)，在如三乙胺(Et₃N)的常規堿的存在下，允 許利用僅僅2mol％的Bu₂SnO對二醇實行選擇性單-甲苯磺酰化。在更近 的論文(Martinelli，M.J.；Vaidyanathan，R.；Pawlak，J.M.；Nayyar，N.K.； Dhokte，U.P.；Doecke，C.W.；Zollars，L.M.H.；Moher，E.D.；Khau，V.V.；B.J.Am.Chem.Soc.2002，124，3578)中，對該反應的機理方面進行了詳述 (方案1)。假定了相應錫縮醛3的中間體形成，其也與化學計量方法中 所分離的錫縮醛的反應性一致。

方案1：Bu₂SnO-催化的二醇單-甲苯磺酰化的催化方法。為簡明起見， 省略了表示在Martinelli的論文中的二聚物結構。

如同3的錫縮醛中間體被認為比1更具反應性，且給出更具重現性的結 果。在近來的論文中，Fasoli等(Fasoli，E.Caligiuri，A.；Servi，S.； Tessaro，D.J.Mol.Cat.A?2006，244，41)記載了利用催化性Sn縮醛對二醇進行的 單-苯甲酰化，該Sn縮醛來源于起反應的二醇本身或醇類如甲醇或異丙醇。

發明人現已發現，在上述連二醇的區域選擇性單-甲苯磺酰化的催 化方法中，所述二丁基錫氧化物1的量可以令人驚奇地從公開的2mol％ 減少到0.1mol％，而沒有任何轉化率和選擇性損失。

發明人也已發現Sn-縮醛類(有利地不受起反應的二醇本身所約束， 且有利地以固體形式)可用于上述連二醇的區域選擇性單-甲苯磺酰化 的催化方法中，優選以遠低于2mol％，特別地低于0.1mol％，且甚至低 至0.001mol％的濃度，獲得非常高的轉化率和選擇性。所述方法適用于 不同市售二醇底物，并且主要優點在于在API中只殘留痕量Sn(較低的 ppm-范圍)。

發明內容

本發明涉及二丁基錫氧化物在低于2mol％，優選包括端點的2mol％ 至約0.05mol％的范圍，特別為約0.1mol％的濃度，用于區域選擇性催化 二醇單-甲苯磺酰化的用途。

本發明也涉及用于區域選擇性催化二醇單-甲苯磺酰化的方法，其 包含下述步驟：其中，使用低于2mol％的Y₂SnO將包含式(Ia)的二醇 部分的化合物甲苯磺酰化為包含式(Ib)的經甲苯磺酰化的二醇部分的 化合物，

其中，