[發(fā)明專利]用于檢測受體配體模擬物的方法和組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780041801.0
• 申請日: 2007-11-09
• 公開（公告）號: CN101606061A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 弗拉迪米爾·卡扎克;盧茨·韋伯
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾法普托斯有限公司
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;A61K31/66;C12Q1/68
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 楊 青;樊衛(wèi)民

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及確定小分子作為受體配體模擬物的效用的方法及其治 療性應(yīng)用。

發(fā)明背景

發(fā)現(xiàn)受體配體模擬物的困難。通過激動性或拮抗性受體配體調(diào)節(jié) 生物學(xué)功能，其目的通常在于阻斷或緩和活性明顯的生物化學(xué)途徑， 或者激活或恢復(fù)被認(rèn)為與某種疾病有關(guān)或是其病因的途徑。

與往往表現(xiàn)出高特異性生物學(xué)活性的內(nèi)源或生物異源蛋白和抗體 不同，小分子的特異性低得多。由于它們的大小有限，小分子與多種 不同的靶結(jié)合，這可導(dǎo)致不需要的副作用，使得將它們開發(fā)成治療有 用的藥劑是一種挑戰(zhàn)。例如，為了建立起治療有用的劑量窗、為了發(fā) 現(xiàn)脫靶效應(yīng)(off-target?effect)以及它們在藥物開發(fā)中的牽連，需要進(jìn) 行仔細(xì)的臨床前和臨床研究。特別是開發(fā)作為蛋白受體配體的功能性 模擬物的選擇性小分子，對藥物開發(fā)提出了挑戰(zhàn)，因為受體與其天然 配體之間的相互作用位點及其區(qū)域遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過小分子所提供的相互作用 區(qū)域(P.Chene，Chem.Med.Chem?2006，1：400-411)。在初級生物學(xué) 篩選中發(fā)現(xiàn)的原型分子通常也具有與其它受體相互作用的能力，在細(xì) 胞水平上是非特異的。

此外，盡管發(fā)現(xiàn)作為給定受體/配體相互作用的拮抗劑的小分子是 有可能的，但鑒定激動劑被認(rèn)為更具有挑戰(zhàn)性。因此，對于可以從“混 雜的”、與多種靶以不需要的方式結(jié)合的分子中辨別出選擇性和功能 性小分子受體配體模擬物的方法，存在著明顯的需求。

發(fā)現(xiàn)有用的聯(lián)合療法的困難。盡管在許多疾病、特別是腫瘤的治 療中已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，但單一療法的單一藥劑通常仍只能提供 有限的益處。這并不令人意外，因為造成疾病的分子途徑通常是很多 的，并且在患者個體之間或同一患者的細(xì)胞亞克隆之間是不定的。因 此，在大多數(shù)患者中，集中于單一靶的治療通常不可能提供持久的疾 病控制或治療(J.E.Dancey和H.X.Chen，Nat.Rev.Drug?Discov.2006，5： 649-659)。運用藥物組合提供了明確的治療原則，特別是在癌癥治療 中，為患者提供了更好的治療和益處。除了少數(shù)例外，可用于癌癥的 藥物療法使用活性已知和毒性重疊譜最小的藥劑組合，以它們的最適 劑量并按照與正常細(xì)胞恢復(fù)相容的計劃。那些化療組合中僅有少數(shù)進(jìn) 行了嚴(yán)格的臨床前評價，這些組合中是協(xié)同性的則更少，——即它們 的組合提供的益處比它們個體活性的累加效應(yīng)更大。當(dāng)前的許多聯(lián)合 療法首先在臨床研究中進(jìn)行嘗試，——采用以人類患者的試錯法 (trial-and-error?approach)來進(jìn)行。

由于缺少鑒定的手段，在臨床開發(fā)中這種針對聯(lián)合治療的主要是 經(jīng)驗性的方法被證明是有效的，腫瘤可能對個體藥劑的組合敏感：由 于體外和體內(nèi)疾病模型的固有局限性，實驗室的體外和體內(nèi)實驗與人 類臨床研究的結(jié)果之間明顯缺乏關(guān)聯(lián)性。此外，永久性的癌細(xì)胞系， 例如由ATCC這樣的組織提供的或國立癌癥研究院(National?Cancer Institute)使用的癌細(xì)胞系，在與它們所來源的原始腫瘤進(jìn)行比較時， 顯示出在生物學(xué)性質(zhì)和化學(xué)敏感性模式的顯著改變。兩項研究顯示， 細(xì)胞毒性藥劑在國立癌癥研究院的60種細(xì)胞系組的體外測試、體內(nèi)異 體移植物和臨床功效之間，關(guān)聯(lián)性有限(J.I.Johnson，Br.J.Cancer?2001， 84：1424-1431；T.Voskoglou-Nomikos等，Clin.Cancer?Res.2003，9： 4227-4239)。

其次，還需要方法來提供關(guān)于組合療法最佳順序的信息。例如， 實驗室研究揭示，EGFR抑制劑吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性藥劑組合， 在紫杉醇之前高劑量“脈沖”給藥，與連續(xù)的同時給藥方式相比，體 外作用更強(qiáng)(D.B.Solit，Clin.Cancer?Res.2005，11：1983-1989)。

因此，對于合理設(shè)計的方法和實驗驗證協(xié)同性藥物組合的方法存 在著迫切的需求，因為預(yù)期它們可以為癌癥患者提供更大的和持久的 治療益處。