[發(fā)明專利]治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780041036.2
• 申請(qǐng)日: 2007-11-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101534806A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·G·科林寇;C·博勒加德;B·S·塞韋恩斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 愛(ài)爾康研究有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/047
• 分類號(hào): A61K31/047;A61K31/22;A61K31/365;A61P11/06;A61P37/08;A61P17/00;A61P17/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發(fā)明涉及治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病。具體地講，本發(fā)明涉 及5，6，7-三羥基庚酸和其類似物治療上述疾病的用途。

背景技術(shù)

脂氧素A₄是由花生四烯酸通過(guò)生物合成而得的一種抗炎性類花生酸， 其通過(guò)嗜中性粒細(xì)胞與血小板的相互作用或其它白細(xì)胞與上皮細(xì)胞的相互 作用在炎癥部位局部地產(chǎn)生。認(rèn)為脂氧素A₄通過(guò)抑制嗜中性粒細(xì)胞流入炎 癥組織，并通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬/清除活化的嗜中性粒細(xì)胞，從而內(nèi)源性 地消退炎癥。脂氧素A₄至少與兩個(gè)受體以nM級(jí)親和力結(jié)合。第一個(gè)是脂 氧素A4同源受體，稱為ALXR。它與甲酰基肽受體FPRL-1相同。第二個(gè) 受體是cysLT₁，即半胱氨酰白三烯LTD₄的高親和性受體。認(rèn)為脂氧素是 ALXR激動(dòng)劑和cysLT₁受體拮抗劑[Fronert等人，Am.J.Pathol，2001， 158(1)，3-8]。

脂氧素A4

一些研究人員已經(jīng)報(bào)道給藥脂氧素A₄結(jié)構(gòu)類似物可以在數(shù)種動(dòng)物模 型中抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞滲入，降低促炎癥反應(yīng)的變應(yīng)性介質(zhì) 例如半胱氨酰白三烯、IL-5和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)的產(chǎn)生，并 能減少組織水腫，所述動(dòng)物模型包括：變應(yīng)性哮喘小鼠模型[Levy等人，Nat. Med.2002，8(9)，1018-1023]；在小鼠和豚鼠中的變應(yīng)原誘導(dǎo)的皮膚炎癥 [Schottelieus等人，J.Immun.2002，169(12)，1029-1036]；和在大鼠中的變應(yīng) 原誘導(dǎo)的胸膜炎[Bandeira-Melo等人，J.Immun.2000，164(5)，2267-2271]。

Lee等人已經(jīng)揭示化合物1和2與脂氧素A4同樣有效地抑制LTB4誘 導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞的趨化性[Lee等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊 (Biochemical?and?Biophysical?Research?Communication)1991，180(3)， 1416-21]。正如作者所述，他們的目的是考察生物活性數(shù)值與他們所合成 的脂氧素A₄結(jié)構(gòu)類似物間的關(guān)系，一個(gè)結(jié)論可能是化合物1、2和脂氧素 A₄以相同的機(jī)制(即活化ALXR)抑制LTB₄誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞趨化性。

然而，該理論也許是無(wú)效的。驗(yàn)證該理論的一個(gè)必要實(shí)驗(yàn)是確認(rèn)此三 個(gè)化合物的趨化性抑制作用是否能夠被選擇的ALXR抗體或小分子拮抗劑 所阻止。該驗(yàn)證并沒(méi)有被進(jìn)行，因?yàn)樵贚ee等人公開(kāi)之時(shí)，無(wú)論是ALXR 蛋白質(zhì)還是它的相關(guān)mRNA都沒(méi)有被測(cè)序[這于1994年完成：J.E.xp.Med. 1994，180(1)，253-260]。1、2和脂氧素A₄所表現(xiàn)出的嗜中性粒細(xì)胞趨化性 抑制作用的與該公開(kāi)相一致的一種解釋為：1和2通過(guò)白三烯B₄受體的拮 抗而起作用，而脂氧素A₄通過(guò)ALXR的激動(dòng)和/或可能的白三烯D₄(LTD₄) 受體cysLT₁的拮抗而起作用[Gronert等人，Am.J.Path.2000，158(1)，3-9]。 此外，已知脂氧素A₄的生物活性緊密依賴于15位羥基的存在；將其氧化 為羰基[Petasis等人，Prostaglandins?Leukot.Essent.Fatty?Acids?2005， 73(3-4)，301-321]或?qū)⑵溆脷涮鎿Q[Jozsef等人，Proc.Natl.Acad?Sci.USA 2002，99(20)，13266-13271]會(huì)大大降低生物活性。然而1和2缺少此羥基， 事實(shí)上由于三元醇組列中的伯羥基，它們絲毫不缺少任何原子。就我們所 知，關(guān)于1或者2，沒(méi)有任何隨后的生物活性的報(bào)道。因此由于受體結(jié)合 功能數(shù)據(jù)的缺乏，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理地懷疑：這些化合物對(duì)LTB₄誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用是由于ALXR的激動(dòng)作用而產(chǎn)生 的。

發(fā)明內(nèi)容