[發明專利]基于68Ga標記的肽的放射性藥物

無效

• 申請號: 200780040205.0
• 申請日: 2007-08-28
• 公開（公告）號: CN101528270A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發明（設計）人: B·朗斯特倫;I·維利克彥;M·貝里斯特倫;O·林赫
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61P35/00;C07K7/56
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 林毅斌;黃可峻

發明領域

本發明涉及新型放射性標記的基于肽的化合物及其在診斷成像、治療前劑量測定、治療計劃、治療監測或放射療法中的應用。更具體而言本發明涉及這樣的基于肽的化合物作為靶載體的用途，該靶載體結合到與血管生成相關的受體，特別是整聯蛋白受體例如α_vβ₃整聯蛋白受體。因此這樣的顯像劑可用于診斷例如惡性病、心臟病、子宮內膜異位、炎癥相關疾病、類風濕關節炎和卡波濟氏肉瘤。此外這樣的試劑可用于這些疾病的治療前劑量測定、治療計劃和治療監測。

發明背景

新血管可通過兩種不同機制形成：血管發生(vasculogenesis)或血管生成(angiogenesis)。血管生成是通過從存在的血管分支形成新血管。這一過程的初次刺激可能對于提供營養物和氧(低氧)給組織中的細胞而言是不足夠的。細胞可通過分泌許多血管生成因子發生應答；一個經常涉及的實例是血管內皮生長因子(VEGF)。這些因子啟動分解基膜蛋白的蛋白水解酶的分泌，也啟動限制這些潛在有害酶作用的抑制劑的分泌。血管生成因子的另一個突出作用是引起內皮細胞遷移和分裂。附著于基膜的內皮細胞不經歷有絲分裂，所述基膜在逆腔側(contralumenal?side)環繞血管形成連續的層。受體失去血管生成因子的附著及其信號的聯合后果是引起內皮細胞移動、繁殖和其自身重排，并最終合成環繞新血管的基膜。

在組織生長和重建包括傷口愈合和炎癥過程中，血管生成顯著。當腫瘤達到毫米大小時必須啟動血管生成以維持其生長速度。血管生成伴隨在內皮細胞及其環境的特征變化。除了參與影響和控制蛋白質水解的蛋白發生變化以外，還有這些細胞表面經過重建來為遷移的準備，并且在基膜降解處隱藏結構被暴露出來。在腫瘤的情況下，產生的血管網絡常常是紊亂的，伴隨有急劇扭結(sharp?kink)形成并且動靜脈分流。血管發生的抑制被認為是用于抗腫瘤治療的有前景的策略。伴隨血管發生的變形(transformation)對診斷而言也十分有前景，一個顯而易見的實例是診斷惡性病，而且這一概念在炎癥和許多炎癥相關的疾病包括動脈粥樣硬化中也表現出極大的前景，早期動脈粥樣硬化病變的巨噬細胞是血管生成因子的潛在來源。這些因子也參與到心肌的梗塞部分的血管再形成中，當短時間內狹窄釋放時該血管再形成發生。

與新血管形成或血管生成、新血管的發育或增殖相關的不期望病癥的進一步實例在下文中出示。在這一點上也作出了對WO?98/47541的引用。

與血管生成相關的疾病和適應癥是例如不同形式的癌癥和轉移，例如乳腺癌、皮膚癌、結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌或卵巢癌。

其他疾病和適應癥是炎癥(例如慢性炎癥)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎和齦炎。

此外的與血管生成相關的疾病和適應癥是動靜脈畸形、星形細胞瘤、絨毛膜癌、成膠質細胞瘤、神經膠質瘤、血管瘤(兒童期血管瘤，毛細血管血管瘤)、肝癌、子宮內膜增生、心肌局部缺血、子宮內膜異位、卡波濟氏瘤、黃斑變性、黑素瘤、成神經細胞瘤、閉塞性外周動脈病、骨關節炎、牛皮癬、視網膜病(糖尿病視網膜病，增生性視網膜病)、硬皮病、精原細胞瘤和潰瘍性結腸炎。

血管生成涉及內皮細胞和外圍組織獨特的受體。這些標記包括生長因子受體例如VEGF和整聯蛋白家族受體。免疫組織化學研究表明多種整聯蛋白(可能最重要的是α_v類)在血管的頂面表達[Conforti，G等(1992)Blood?80：37-446]并且適合被循環配體靶向[Pasqualini，R等(1997)Nature?Biotechnology?15：542-546]。α5β1也是一種促進纖連蛋白基質裝配并啟動細胞附著于纖連蛋白的重要整聯蛋白。它在細胞遷移[Bauer，J.S.，(1992)J.Cell?Biol.116：477-487]以及腫瘤侵入和轉移中[Gehlsen，K.R.，(1988)J.Cell?Biol.106：925-930]也起著關鍵的作用。

整聯蛋白α_vβ₃是已知與血管生成相關的受體之一。在血管生成過程臨界期，受刺激的內皮細胞似乎依賴于該受體而存活，因為α_vβ₃整聯蛋白受體/配體相互作用的拮抗劑誘導細胞程序性死亡并抑制血管生長。

整聯蛋白是異源二聚體分子，其中α和β亞基穿過細胞膜脂雙分子層膜。α亞基在其胞外鏈上具有四個Ca²⁺結合結構域，而β亞基具有許多胞外半胱氨酸富集結構域。