[發明專利]合成因子XA抑制劑的醫藥鹽的方法有效
| 申請號： | 200780039957.5 | 申請日： | 2007-11-01 |
| 公開（公告）號： | CN101595092A | 公開（公告）日： | 2009-12-02 |
| 發明（設計）人： | 羅伯特·M·斯卡伯勒;詹姆斯·P·坎特;筋野慶子;沙里克·薩米·祖貝里 | 申請（專利權）人： | 米倫紐姆醫藥公司 |
| 主分類號： | C07D213/75 | 分類號： | C07D213/75;A61K31/44;A61P7/00 |
| 代理公司： | 北京律盟知識產權代理有限責任公司 | 代理人： | 王允方 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 合成 因子 xa 抑制劑 醫藥 方法 | ||
1.一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法：
其包含在10℃與40℃之間的溫度下在反應條件下使所述式I化合物與至少1摩 爾當量馬來酸在C1-4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成所述式I化合物的馬來酸 鹽。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述溫度介于19℃與25℃之間。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶劑混合物為乙醇與水的混合物。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述乙醇與水的溶劑混合物的比率為2∶1到8∶1。
5.根據權利要求1所述的方法，其進一步包含回收所述馬來酸鹽。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物的馬來酸鹽是以至少65％的產率 提供。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是通過在反應條件下使LiN(CH3)2與式F化合物：
或其鹽接觸以形成所述式I化合物來制備。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述反應條件包含非質子性溶劑。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述非質子性溶劑選自由四氫呋喃、乙醚、二甲 氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、環己烷和其混合物組成的群組。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述非質子性溶劑為四氫呋喃。
11.根據權利要求7所述的方法，其中所述接觸是在反應條件下進行以便以至少75％ 的產率得到所述式I化合物。
12.根據權利要求7所述的方法，其中所述LiN(CH3)2是通過在反應條件下使二甲胺與 烷基鋰接觸來制備。
13.根據權利要求7所述的方法，其中所述式F化合物或其鹽是通過在反應條件下使式 D化合物：
與式E化合物接觸：
以形成所述式F化合物或其鹽來制備。
14.根據權利要求13所述的方法，其中使式D化合物與式E化合物接觸的所述反應條 件包含四氫呋喃作為溶劑。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述接觸是在反應條件下進行以便以至少70％ 的產率得到所述式F化合物或其鹽。
16.根據權利要求13所述的方法，其中所述式D化合物是通過將式C化合物：
暴露于反應條件下以形成所述式D化合物來制備。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述反應條件包含在存在催化劑的情況下的氫 氣。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述催化劑為硫化的5％鉑/碳。
19.根據權利要求17所述的方法，其中將式C化合物暴露的所述反應條件包含19℃與 28℃之間的溫度。
20.根據權利要求17所述的方法，其中將式C化合物暴露的所述反應條件包含選自由 二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯組成的群組的溶劑。
21.根據權利要求17所述的方法，其中將式C化合物暴露的所述反應條件包含二氯甲 烷作為溶劑。
22.根據權利要求17所述的方法，其中所述式D化合物是以至少80％的產率得到。
23.根據權利要求16所述的方法，其中所述式C化合物是通過在反應條件下使式A化 合物：
與式B化合物接觸：
以形成所述式C化合物來制備。
24.根據權利要求23所述的方法，其中使式A化合物與使式B化合物接觸的所述反應 條件包含19℃到28℃之間的溫度。
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