[發(fā)明專(zhuān)利]取代的3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇化合物和與其相關(guān)的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780039579.0
• 申請(qǐng)日: 2007-11-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101553487A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凱爾·W·加諾
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 紐羅克里生物科學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王達(dá)佐;韓克飛

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b- 六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物、它們的制備并涉及通過(guò)對(duì) 有需要的恒溫動(dòng)物給予這樣的化合物而治療疾病的方法。

發(fā)明背景

3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹 啉-2-酮也被稱(chēng)為丁苯那嗪(TBZ)，其被用作藥物已有數(shù)十年。丁苯那 嗪是通過(guò)囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(VMAT2)的兒茶酚胺攝取的有效可逆抑 制劑(IC50＝3.2nM)(Scherman，et?al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1983) 80：584-8)并且目前被用于治療各種運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動(dòng)障礙。與TBZ 相關(guān)的副作用包括鎮(zhèn)靜、抑郁、靜坐不能和帕金森綜合征。TBZ對(duì) VMAT2的抑制導(dǎo)致體內(nèi)腦單胺的損耗(Pettibone，D.J.et?al.，Eur.J. Pharmacol.(1984)102：431-6)。TBZ還在鼠腦中抑制突觸前和突觸后多 巴胺受體(Login，I.S.，et?al.，(1982)Ann.Neurology?12：257-62；Reches， et?al，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1983)225：515-521)。TBZ的這種脫靶效 應(yīng)可以解釋觀察到的某些副作用。

TBZ含有兩個(gè)手性中心并且是兩種立體異構(gòu)體的外消旋混合物， 其在體內(nèi)迅速而廣泛地代謝成其還原形式3-異丁基-9，10-二甲氧基 -1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇，也稱(chēng)為二氫丁苯那 嗪(HTBZ)。HTBZ被認(rèn)為作為四種單獨(dú)的異構(gòu)體存在：(±)α-HTBZ和 (±)β-HTBZ。2R、3R、11bR或(+)α-HTBZ被相信是活性代謝物的絕 對(duì)構(gòu)型(Chirality?19979：59-62)。雖然丁苯那嗪能成功治療運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢 進(jìn)性運(yùn)動(dòng)障礙，其生物利用度很低而且易變。廣泛的首過(guò)代謝使丁苯 那嗪向人類(lèi)的給藥復(fù)雜化，并且在尿中僅檢測(cè)到少量丁苯那嗪或沒(méi)有 檢測(cè)到丁苯那嗪。

本領(lǐng)域亟需具有丁苯那嗪的有益性質(zhì)而不使身體暴露于二氫丁苯 那嗪的所有立體異構(gòu)體的丁苯那嗪類(lèi)似物。還亟需半衰期比丁苯那嗪 長(zhǎng)的丁苯那嗪類(lèi)似物。本領(lǐng)域還亟需對(duì)VMAT2的選擇性大于丁苯那 嗪的丁苯那嗪類(lèi)似物。本發(fā)明提供了使身體暴露于二氫丁苯那嗪的單 一立體異構(gòu)體、對(duì)VMAT2的選擇性大于丁苯那嗪、半衰期比丁苯那 嗪長(zhǎng)并且可以在各患者之間的所需劑量上顯示出較低的可變性的丁苯 那嗪類(lèi)似物。

發(fā)明概述

簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明總體上涉及取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基 -1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物、其單獨(dú)的對(duì) 映異構(gòu)體、以及它們的制備方法和用途，并涉及含有其的藥物組合物。 更具體地，本發(fā)明的取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫 -2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物具有以下通式(I)，并包括其立體 異構(gòu)體和藥物可接受的鹽和溶劑化物，其中R₁的定義如下文所述。

本發(fā)明的取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H- 吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物可以應(yīng)用于廣泛的治療用途，并且可 以用于治療包括運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動(dòng)障礙家族在內(nèi)的各種疾病。此外， 這些化合物可以被證實(shí)在與囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)的抑制相關(guān)的 其它疾病情形或疾病狀態(tài)的治療中是有用的。

本發(fā)明的方法包括將有效量的取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基 -1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物 給藥，優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 公開(kāi)了含有一種或多種與藥物可接受的載體和/或稀釋劑組合的本發(fā) 明的取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并 [2，1-a]異喹啉-2-醇化合物的藥物組合物。

參考以下詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些以及其它方面是顯而易見(jiàn)的。 為此，本發(fā)明給出了各種參考文獻(xiàn)，其更詳細(xì)地描述某些背景信息、 方法、化合物和/或組合物，本發(fā)明將其中每一篇都全部引入作為參考。

附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明