[發(fā)明專利]具有高活性成分利用率和定量給藥精確度的透皮治療系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780037246.4
• 申請日: 2007-11-09
• 公開（公告）號: CN101522146A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·霍斯特曼;W·米勒
• 申請（專利權(quán)）人: LTS勒曼治療系統(tǒng)股份公司
• 主分類號: A61F13/02
• 分類號: A61F13/02;A61K47/32;A61K9/70;A61L15/16
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 殷 駿

透皮治療系統(tǒng)(TTS)引入治療中已多年。對于特別是在疼痛治療 領(lǐng)域中的應(yīng)用的參考參見文獻(B.Asmussen，Transdermale Therapeutische?System-Eigenschaften?und?Anwendungen；In：Likar， Rudolf：Praxis?der?transdermalen?Schmerztherapie，第1版 -Bremen?2002)。

近年來一系列活性成分被引入透皮療法中，特別是日劑量低于30 mg、甚至還低于5mg的高活性的活性成分：尼古丁、芬太尼、丁丙諾 啡、硝酸甘油、雌二醇、羅替高汀，僅列數(shù)例。對全部這些物質(zhì)都使 用了平面系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用有機硅聚合物、聚異丁烯粘合材料或聚 丙烯酸酯粘合材料的聚合物類中的至少一種。因為通過相應(yīng)的衍生化 對活性成分的需要做出應(yīng)對的便利可能性，還因為通常不需其它添加 劑便足以粘附在皮膚上，特別優(yōu)選使用丙烯酸酯聚合物用于透皮治療 系統(tǒng)。對此的實例特別是新近引入的Durogesic以及大量普 通芬太尼-TTS，其由Ratiopharm公司和Hexal公司在德國于2005年和 2006年上市。然而也優(yōu)選用丙烯酸共聚物的聚合原理使其它活性成分 可用于人的皮膚上。例如具有尼古丁(-TTS)、丁丙諾啡 (Grünenthal)和雌二醇(EstradermNovartis)的 透皮治療系統(tǒng)成功上市。

這種透皮治療系統(tǒng)的系統(tǒng)構(gòu)造包含一個或多個層，其中特別是在 早些年尤其考慮通過系統(tǒng)自身來控制給藥方面。因此，較早期的典型 構(gòu)造在粘附層、膜層和儲庫層間設(shè)置有分隔層(Trennung)，其中活性 成分的主要份額包含在儲庫層中。

所有這些系統(tǒng)共同的是，常常只能透皮給予可利用的活性成分的 很小部分，因此所謂的系統(tǒng)利用率也相對低。這在包含昂貴活性成分 特別是新的合成活性成分如羅替高汀、芬太尼、丁丙諾啡或舒芬太尼 的透皮治療系統(tǒng)的情況下尤其重要。

達到高活性成分利用率的需求，與粘附力和可制備性所需的粘附 層和儲庫層的大層厚(涂布量)相矛盾，還與大多數(shù)粘合劑材料在達到 透皮使用必需的高熱力學(xué)活性(接近飽和溶解度)前就溶解高份額活性 成分的特性相矛盾。

對大層厚和活性成分在聚合物中的高飽和溶解度的共同需求導(dǎo) 致大多數(shù)透皮治療系統(tǒng)中遺憾地不希望的高活性成分用量。對于具有 受限制的活性成分利用的透皮系統(tǒng)領(lǐng)域中的現(xiàn)有技術(shù)以舉例方式例如 提及US?5,240,711，其中描述了添加了其它成分的具有0.1-20％丁丙 諾啡-堿的聚丙烯酸酯基質(zhì)。US?6,090,405描述了丁丙諾啡的透皮治療 系統(tǒng)，其包含丙烯酸酯共聚物和在其中包含的交聯(lián)的丙烯酸聚合物顆 粒。WO?03/018075描述了具有作為活性成分的芬太尼或相關(guān)物質(zhì)的透 皮治療系統(tǒng)，其包含基于聚丙烯酸酯的基質(zhì)層。出于更高活性成分利 用率的原因在此選擇不含丙烯酸基團的共聚物，因為否則芬太尼和類 似活性成分的通過離子對效應(yīng)促進的溶解度將被羧基基團過度提高。

WO?03/097020描述了雙層系統(tǒng)，其中皮膚側(cè)的層相對遠(yuǎn)離皮膚的 層具有較小的活性成分親合性并同時具有較大的層厚。

根據(jù)該公開的技術(shù)教導(dǎo)的目的是在較長時期內(nèi)達到恒定的釋放 速率。由此只能繼續(xù)容忍因在溶解更佳的遠(yuǎn)離皮膚的層中殘留的活性 成分引起的低利用率。

EP?1?137?406?B1描述了用于揮發(fā)性活性成分，特別是尼古丁的 透皮施用的貼片。所述貼片是兩層的，其中遠(yuǎn)離皮膚的層由含活性成 分的有機硅粘合材料構(gòu)成，皮膚接觸層由丙烯酸粘合劑構(gòu)成，且這兩 個層具有大致相同的厚度。在此指出，在層合并達到平衡后，所述丙 烯酸粘合劑層同樣包含一部分活性成分即大約2.5到3.0重量％。