[發(fā)明專利]庚英衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780036183.0
• 申請日: 2007-09-27
• 公開（公告）號: CN101522665A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 東浦邦彥;荻野尚志;古河和人;山崎有里子
• 申請（專利權(quán)）人: 日本臟器制藥株式會社
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61K31/4523;A61P11/02;A61P11/06;A61P17/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P43/00;C07D405/14;A61K31/454
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 段承恩;田 欣

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及作為抗組胺藥有用的噁庚英衍生物以及其可藥用鹽和水合物。?

背景技術(shù)

組胺(histamine)作為誘發(fā)過敏反應(yīng)的化學(xué)介質(zhì)，具有代表性，成為過敏原因的物質(zhì)如果進(jìn)入體內(nèi)，則從肥滿細(xì)胞、嗜堿球等的細(xì)胞中放出。放出的組胺與組胺1型受體(H1受體)蛋白質(zhì)結(jié)合，發(fā)揮降低血壓、血管透過性亢進(jìn)、平滑筋收縮、血管擴(kuò)張、腺分泌促進(jìn)等的藥理作用，與過敏反應(yīng)、炎癥的表現(xiàn)有關(guān)。這樣，組胺與人的各種疫病有關(guān)，通過抑制其作用，可以預(yù)防或治愈過敏疾患、炎癥，抑制組胺的游離的藥物、阻礙與受體的結(jié)合的藥物(抗組胺藥)有大量銷售，用于支氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉癥、蕁麻疹、異位性皮炎等的疾患。?

但是，目前已知的抗組胺藥表現(xiàn)出基于中樞作用的鎮(zhèn)靜作用、困倦、眩暈、倦怠感等、基于抗膽堿作用的口渴、粘膜干燥感、視覺聽覺障礙等的不期望的副作用，因此存在開車前的服用禁止等的使用限制，成為不方便用的原因。因此，能夠解決這樣的問題的具有優(yōu)異的效果的抗組胺藥被患者和醫(yī)療領(lǐng)域所要求。?

因此，本發(fā)明者們進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中樞性副作用少、且具有強(qiáng)的抗組胺作用的本發(fā)明的噁庚英衍生物。關(guān)于噁庚英衍生物，已知具有抗哮喘作用(專利文獻(xiàn)1參照)、多巴胺拮抗作用(專利文獻(xiàn)2參照)和δ-催眠調(diào)節(jié)作用(專利文獻(xiàn)3參照)等，但是關(guān)于本發(fā)明化合物那樣的困倦等的中樞性副作用少且具有強(qiáng)的抗組胺作用的衍生物，是未知的。?

專利文獻(xiàn)1：特開昭56-150082號公報?

專利文獻(xiàn)2：特開昭58-188879號公報?

專利文獻(xiàn)3：國際公開WO2005/003131號公報?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供困倦等的中樞性的副作用小且具有優(yōu)異的抗組胺作用的有用的化合物。?

本發(fā)明者們對具有上述特征的抗組胺化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述結(jié)構(gòu)式(I)所示的噁庚英(oxepin)(氧雜卓)衍生物具有優(yōu)異的抗組胺作用，并且作為減輕困倦等的中樞性副作用的藥物是有用的化合物，從而完成了本發(fā)明。?

本發(fā)明的噁庚英衍生物具有優(yōu)異的組胺受體拮抗作用，另外，在經(jīng)口對小鼠給藥的情況下的腦內(nèi)受體結(jié)合試驗(yàn)中，顯示低的腦內(nèi)移行性，減輕困倦等的中樞性副作用，由此作為抗組胺藥等的藥品具有期望的特性，其有用性高。?

具體實(shí)施方式

本發(fā)明涉及下述通式(I)所示的噁庚英衍生物以及其可藥用鹽和水合物。?

〔式中、R₁表示氫、鹵素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羥基烷基氨基羰基、烷氧基羰基?烷基氨基羰基、羥基鏈烯基、羧基鏈烯基、烷氧基羰基鏈烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被選自下述(a)～(e)中的1個或2個取代基取代的氨基烷基，?

(a)烷基羰基?

(b)烷氧基羰基?

(c)羧基烷基羰基?

(d)烷氧基羰基烷基羰基?

(e)苯甲酰基?

R₂是二苯并噁庚英骨架的3位或4位的取代基，表示氫、鹵素、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、羥基烷基氨基羰基、羧基鏈烯基或烷氧基羰基鏈烯基(其中，鹵素和羧基分別僅在4位取代)、R₃是二苯并噁庚英骨架的8位或9位的取代基，表示氫、羧基、烷氧基羰基或羥基烷基氨基羰基，另外，R₁、R₂和R₃中的一個表示上述氫以外的取代基，其余的兩個表示氫〕。?

另外，本發(fā)明涉及下述通式(I’)所示的噁庚英衍生物以及其可藥用鹽和水合物、和含有該化合物作為有效成分的抗組胺藥等的藥物。?

【化2】?

〔式中、R₁’表示氫、鹵素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羥基烷基氨基羰基、烷氧?基羰基烷基氨基羰基、羥基鏈烯基、羧基鏈烯基、烷氧基羰基鏈烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被選自下述(a)～(e)中的1個或2個取代基取代的氨基烷基，?

(a)烷基羰基?

(b)烷氧基羰基?

(c)羧基烷基羰基?

(d)烷氧基羰基烷基羰基?

(e)苯甲酰基?