[發明專利]治療神經變性疾病的方法和工具

無效

• 申請號: 200780034007.3
• 申請日: 2007-07-20
• 公開（公告）號: CN101542289A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 法比安·施魏格霍費爾;洛朗·德西雷;熱羅姆·布爾丹
• 申請（專利權）人: ?？松Ｌ蒯t療股份有限公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;G01N33/53
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 楊 青;樊衛民

本發明涉及治療神經變性疾病的組合物和方法，在這些神經變性 疾病中認知功能發生了變化，例如在阿茨海默氏病中所觀察到的。更 具體來說，本發明提出了在某些血小板參數的生物化學分析測試的基 礎上，對神經保護性治療的活性和/或有效性進行人類臨床監測的策略， 從而使該策略可以通過血液取樣來進行。本發明還涉及適合執行這些 策略的方法、工具、構建物和組合物。

阿茨海默氏病是癡呆癥的首要原因和最常見的神經變性疾病。這 種進行性疾病的特征為記憶喪失以及語言能力、定向性和判斷力的退 化。檢查患有該疾病的患者的大腦，顯示出大腦皮質海馬神經元喪失， 海馬區是重要的記憶中心，參與推理、語言和和記憶。膽堿能神經元 尤其受到這種損耗的影響。

在患有阿茨海默氏病患者腦中觀察到的主要異常是細胞內和細胞 外蛋白聚集物的積累。由APP(淀粉樣前體蛋白)裂解產生的淀粉樣β 肽(Aβ)在細胞內和細胞外聚集而形成的老年斑，是涉及神經元和神 經膠質細胞發生變化的特征區域。其它細胞內聚集物、神經原纖維纏 結以及τ蛋白，似乎與癡呆癥的嚴重性密切相關。

對家族形式進行的遺傳學研究已經顯示出有4個基因與該疾病的 發展有關，APP、早老蛋白1和2(PS1和PS2)、以及載脂蛋白E(Apo E)。盡管在每個這些基因中的突變或多態性導致了Aβ肽產量的增加， 但對造成突觸和神經元喪失的機制仍然了解得很少。因此，似乎有幾 種假說和機制并存，涉及到一些現象例如特別是可以被Aβ肽誘導的氧 化應激，炎性和免疫現象，甚或性激素缺乏，胰島素缺乏和甲狀腺機 能減退。其它假說強調了鈣內流和興奮毒性的變化的作用。但是，還 沒有原理能夠完全解釋膽堿能神經元的具體弱點。目前可用的基于使 用乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療方法，只能夠暫時改善患者的認知功能， 而不代表能夠減緩阿茨海默氏病進展的治療方法，更不用說是戰勝它 了。

盡管最近的觀察結果強調了通過針對Aβ肽的免疫療法進行藥理 學干預的可能性，但直接靶向參與APP代謝和Aβ肽產生的蛋白酶—— 分泌酶則更為恰當。

Aβ肽是40/42個殘基的片段，是在淀粉樣肽生成途徑中，APP蛋 白被稱為β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶(早老蛋白)的兩種蛋白酶連 續裂解而產生的。Aβ肽的序列位于APP的膜內和細胞外結構域的連接 處。在非淀粉樣肽生成途徑中，APP被α-分泌酶在Aβ結構域中Aβ區 的16位氨基酸(Lys)和17位氨基酸(Leu)之間切開，產生了在細 胞外介質中被鹽析出來的可溶性APPα部分(sAPPα，105-125kDa， APP770形式的1-688位殘基)，以及保留在膜上、被稱為C83(10kDa) 的片段(含有一部分跨膜結構域和C-末端細胞內部分)，該片段自身 被γ-分泌酶裂解產生“APP細胞內結構域”肽(AICD)和P3肽(3kDa)。 因此，α-分泌酶的作用不僅阻礙了淀粉樣肽的形成，而且還刺激了APP 的細胞外N-末端大片段(胞外結構域)的產生。通過α-分泌酶產生的 APP的可溶性N-末端片段、或sAPPα，在囊泡腔中和細胞表面上被組 成性鹽析。這些種類的APP在體外被分泌到用表達APP的細胞調制的 培養基中，在體內可以在血漿和腦脊液中發現。