[發(fā)明專(zhuān)利]具有改善的生物利用度的氨基異喹啉凝血酶抑制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780032807.1
• 申請(qǐng)日: 2007-08-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101511816A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·吉爾菲利安;D·J·貝內(nèi)特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 歐加農(nóng)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12;A61K31/435;A61P7/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 王 健

本發(fā)明涉及包含氨基異喹啉基團(tuán)的凝血酶抑制劑，包含該凝血酶 抑制劑的藥物組合物，以及所述抑制劑在制備用于治療和預(yù)防由凝血 酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

大部分的肽如凝血酶抑制劑在文獻(xiàn)中據(jù)報(bào)道在所謂的P₁位置包含 堿性基團(tuán)(R.Pfau，″Structure-based?design?of?thrombin inhibitors″，Current?Opinion?in?Drug?Discovery&Development， 6，437-450，2003)。這些堿性基團(tuán)的實(shí)例包括堿性氨基酸精氨酸和賴(lài) 氨酸，此外還有胍和芐脒。這些化合物中的堿性部分被認(rèn)為是抗血栓 形成活性所必不可少的。然而，這些高堿性基團(tuán)在生理學(xué)pH下通常發(fā) 生質(zhì)子化，因此，這些化合物在口服劑量給藥后被吸收穿過(guò)胃腸道的 程度差并且具有低的口服生物利用度。

可經(jīng)口給藥的治療劑因?yàn)槠涔逃械娜菀资褂眯远ǔ１桓觾?yōu)選 并且具有增強(qiáng)的商業(yè)潛力。

在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO?98/47876(Akzo?Nobel?N.V.)中公開(kāi)了一類(lèi) 凝血酶抑制劑，其具有氨基異喹啉部分作為堿性基團(tuán)并且這些化合物 具有改善的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)。特別地，該專(zhuān)利申請(qǐng)舉例說(shuō)明了以下化 合物：N-(羧甲基)-D-苯基丙氨酰基-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L- 脯氨酰胺(WO98/47876：實(shí)施例77)和N-(羧甲基)-D-(4-甲氧基苯基) 丙氨酰基-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺(WO98/47876： 實(shí)施例111as)，及其前體藥物酯衍生物。

希望開(kāi)發(fā)具有更高利用度的凝血酶抑制劑，特別是適于口服給藥 的那些。

本發(fā)明涉及新的化合物N-(2-氧代-2-丙氧基乙基)-β-苯基-D-苯 基丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺，該化合物在 口服給藥時(shí)具有高的生物利用度。

在另一方面，本發(fā)明涉及包含N-(2-氧代-2-丙氧基乙基)-β-苯基 -D-苯基丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺或其可 藥用鹽以及載體或稀釋劑的藥物制劑。

本發(fā)明的其它方面涉及化合物N-(羧甲基)-β-苯基-D-苯基丙氨 酰基-N-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺，其是選擇性凝血酶 抑制劑，在口服給藥后其從N-(2-氧代-2-丙氧基乙基)-β-苯基-D-苯 基丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺原地產(chǎn)生，并 且其在合成本發(fā)明的正丙基前體藥物衍生物中用作中間體。

本發(fā)明的化合物N-(2-氧代-2-丙氧基乙基)-β-苯基-D-苯基丙氨 酰基-N-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺由以下的結(jié)構(gòu)式1A 表示：

式IA

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了，正丙基酯衍生物1A，與在結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)的氨基 異喹啉類(lèi)凝血酶抑制劑如在WO?98/4876中公開(kāi)的N-(羧甲基)-D-苯基 丙氨酰基-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺(2A)和N-(羧甲 基)-D-(4-甲氧基苯基)丙氨酰基-[(1-氨基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯 氨酰胺(3A)的相應(yīng)的正丙基酯衍生物的生物利用度相比，前者當(dāng)口服 給藥時(shí)生物利用度高。

因此，本發(fā)明的化合物1A口服給藥導(dǎo)致凝血酶抑制劑1B(其是 1A的游離酸衍生物，一旦進(jìn)入循環(huán)在體內(nèi)迅速生成1B)的顯著高的血 漿濃度。

新的二苯基丙氨酸衍生物1A與相應(yīng)的苯基丙氨酸衍生物2A相比 或與甲氧基苯基丙氨酸衍生物3A相比具有意想不到的改善的口服活 性，使得可以開(kāi)發(fā)用于在較低劑量下口服給藥的抗血栓形成劑。

實(shí)驗(yàn)

總則：

在Applied?Biosystems?API?150EX質(zhì)譜儀上獲得LC-MS數(shù)據(jù)。 在Bruker?DPX?400或DRX?400分光計(jì)上記錄¹H?NMR譜。

實(shí)施例1(反應(yīng)路線I)：

N-(2-氧代-2-丙氧基乙基)-β-苯基-D-苯基丙氨酰基-N-[(1-氨 基-6-異喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺(1A)

A：N-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]-β-苯基-D-苯基丙氨 酸(a)