[發明專利]含有低分子量藻酸鹽的水凝膠和從其制備的生物構建物

無效

• 申請號: 200780032301.0
• 申請日: 2007-06-13
• 公開（公告）號: CN101557801A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: J·E·梅爾維克;O·加塞羅德
• 申請（專利權）人: FMC生物聚合物聯合股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/48;A61K47/36;A61K51/00;A61K9/00;A61K49/00;A61K33/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶家蓉

發明領域

本發明涉及包含低分子量(例如，低于75,000道爾頓)藻酸鹽的水凝膠，其 中所述藻酸鹽以高濃度存在(例如，以水凝膠的重量為基準計大于2.5％)。本發 明還涉及制備和利用該水凝膠的方法以及含有該水凝膠的產品。

發明背景

藻酸鹽是具有形成熱穩定凝膠的獨特性能的親水性海洋生物聚合物， 所述凝膠在生理相關溫度產生并固化(set)。藻酸鹽是一類1-4糖苷鍵連接的 β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)殘基的非支化二元共聚物。兩種糖 醛酸單體的相對量和它們沿聚合物鏈中的順序排列可依藻酸鹽來源、海藻 種類、植物年齡和海藻的部分(例如，莖、葉)而極為不同。藻酸基本上不溶 于水。藻酸與堿金屬，例如鈉、鉀和鋰；鎂；銨；和衍生自低級胺，例如 甲胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的取代銨陽離子形成水溶性鹽。這些 鹽可溶于pH?4以上的水性介質，但當pH降低到約pH?4以下時轉化成藻酸。 有合適濃度的成凝膠離子，例如鈣、鋇、鍶、鋅、銅(+2)、鋁和它們的混合 物存在下，可形成熱不可逆的水不溶性藻酸鹽凝膠。藻酸鹽凝膠可以是水 凝膠，即含有大量水而不溶解的交聯藻酸鹽聚合物。藻酸鹽水凝膠的應用 包括細胞或組織封裝、組織工程、藥物遞送等等。

目前感興趣的是開發新的封裝技術以產生更強、更穩定而耐久的水凝 膠，從而能用于各種醫學領域。更強的凝膠網絡無需用聚陽離子包被藻酸 鹽凝膠珠，所述用聚陽離子包被的做法常用于增加珠的強度。還需要開發 能降低溶脹特性的封裝技術，設計具有受控生物可降解性的藻酸鹽構建物， 產生鋇離子密度增加的新造影劑和不透射線的材料，以及開發可生物再吸 收(bioresorbable)的治療性組合物。本發明解決了這些以及其它需要。

發明概述

本發明提供包含分子量低于75,000道爾頓的藻酸鹽的水凝膠，其中以所 述凝膠的重量為基準計，所述藻酸鹽的含量至少為2.5重量％。

本發明還提供包含分子量低于50,000道爾頓的藻酸鹽的穩定水凝膠，其 中以所述水凝膠的重量為基準計，所述藻酸鹽的含量至少為4％。

本發明還提供非氧化水凝膠，其包含分子量低于50,000道爾頓的藻酸鹽 以及細胞、藥學活性劑、營養學活性劑、組織、藥物、食物、化妝品或放射性 同位素中的至少一種，其中以所述水凝膠的重量為基準計，所述藻酸鹽的含量 至少為4％。

本發明還提供包含分子量高于10,000道爾頓但低于75,000道爾頓的藻酸 鹽的水凝膠，其中以所述水凝膠的重量為基準計，所述藻酸鹽的含量至少為 4％，其中所述水凝膠還包含細胞或組織。

本發明還提供由以下方法形成的水凝膠，所述方法包括：

a)通過混合i)含有可溶性藻酸鹽的溶液與不可溶凝膠顆粒或ii)速溶 (immediately?soluble)藻酸鹽、不可溶凝膠顆粒和溶劑來形成分散體，和

b)分散該分散體，藉此該分散體形成水凝膠；其中所述可溶性藻酸鹽或 速溶藻酸鹽的分子量低于75,000道爾頓，其中以所述水凝膠的重量為基準計 計，所述可溶性藻酸鹽的含量至少為2.5％，并且其中不可溶藻酸鹽的分子量 高于75,000道爾頓。

本發明還提供包含本發明水凝膠的珠。

本發明還提供包含分子量低于75,000道爾頓的藻酸鹽的珠，其中以所述 凝膠的重量為基準計，所述藻酸鹽的含量至少為4％。

本發明還提供制備本發明水凝膠或珠的方法，包括制備藻酸鹽溶液和將所 述藻酸鹽溶液加入含膠凝陽離子的溶液中以形成所述水凝膠的步驟。

本發明還提供制備本發明水凝膠的方法，包括將含膠凝陽離子的化合物混 入含藻酸鹽的溶液中，所述陽離子以所需速度釋放入所述藻酸鹽溶液中從而形 成所述水凝膠。

本發明還提供本發明方法的產品。

本發明還提供包含本發明水凝膠的可植入醫療裝置。

本發明還提供將本發明的珠或可植入醫療裝置植入有此需要的患者的方 法，包括將可植入醫療裝置植入所述患者。

本發明還提供植入所需細胞的方法，包括植入本發明的水凝膠、珠或可植 入醫療裝置，其中所述水凝膠、珠或可植入醫療裝置的所述水凝膠還包含細胞。

本發明還提供包含本發明水凝膠或珠的藥物遞送制劑。