[發明專利]制備1-甲基碳青霉烯制備用中間體的方法

無效

• 申請號: 200780030266.9
• 申請日: 2007-08-15
• 公開（公告）號: CN101500992A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 奧江雅之;高橋正明;石川一郎;伊藤宜雄;山口齊;鷲見信二郎;味戶慶一
• 申請（專利權）人: 明治制果株式會社
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07F7/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 劉金輝;林柏楠

技術領域

本發明涉及一種具有優異抗菌活性的用作制備1-甲基碳青霉烯 (1-methylcarbapenem)的中間體的β-丙內酰胺衍生物的制備方法。

背景技術

具有優異抗菌活性和高安全性的1-甲基碳青霉烯作為注射用抗菌物質 在臨床實踐中是非常有用的物質。它們作為口服施用活性劑的開發最近正 在進行并且為今后期望更多關注的物質之一。

然而，同時構成常規抗菌劑組的抗菌素衍生自天然有機化合物，1-甲 基碳青霉烯除了依賴化學合成而別無其他選擇。因此它們涉及關于化學合 成的制備成本的重要問題。迄今抗菌物質或制備抗菌物質的中間體的制備 方法已在國內外積極討論過。

已提出幾種關鍵中間體作為制備1-甲基碳青霉烯的中間體。作為其實 例，存在通式(V)表示的下列化合物：

[式1]

其中R¹表示氫原子或羥基保護基，R⁶表示氫原子或羧基保護基及OR⁸表 示離去基。

迄今已提出各種方法作為通式(V)表示的化合物的合成方法，其中通式 (II)表示的β-丙內酰胺衍生物可歸類為重要中間體之一：

[式2]

其中R¹表示氫原子或羥基保護基，R²表示氫原子或氨基保護基，R⁵表示 氫原子或氮原子及R⁶表示氫原子或羧基保護基。

例如，在日本專利特許公開出版物H06-321946公開的方法中，已將 通式(II)表示的化合物描述作為通式(V)表示的化合物的制備中包含的中間 體。即它公開了幾種其中使化合物如下列通式(III’)表示的4-乙酰氧基β-丙 內酰胺(4-actetoxyazetidinone)衍生物(公開于日本專利公布3220985、日本 專利公布3450193和Tetrahedron，52，第331-357頁，1996等中并可市 購)與下式(A)表示的具有輔助基的化合物經受立體選擇性碳-碳鍵形成的反 應而得到下列通式(VI)表示的化合物的方法。此外，它還公開了其中通過 如水解等方法除去下列通式(VI)表示的化合物中的輔助基結構部分(R⁹)而 轉化成通式(VII)表示的化合物，然后活化羧基并進一步鏈增長C₂單元而 合成通式(II)表示的化合物的方法。進一步使通式(II)表示的化合物產生制 備1-甲基碳青霉烯的關鍵中間體之一的通式(V)表示的化合物：

[式3]

其中R¹表示氫原子或羥基保護基，R²表示氫原子或氨基保護基，R⁵表示 氫原子或氮原子，R⁶表示氫原子或羧基保護基，OR⁸表示離去基及R⁹表 示輔助基。

然而，在想要制備被認為是1-甲基碳青霉烯中更有用的1β-甲基碳青 霉烯時產生了幾個問題。例如，昂貴輔助基的使用絕對必要，因為在通式 (VI)表示的化合物的合成中追求高立體選擇性以及用于順利形成碳-碳鍵 的試劑可能昂貴。還可能需要一旦除去輔助基，然后就活化羧基，再后再 次經受鏈增長這樣復雜的步驟。因此，常規方法作為工業上合適的方法仍 然留下待改進的空間。

日本專利特許公開出版物H06-256327和日本專利特許公開出版物 H07-82248特別公開了其中將也在本發明中使用的鈦試劑和鋯試劑用于產 生通式(VI)表示的化合物的反應中的方法。然而，為了改進立體選擇性而 使用具有昂貴輔助基的化合物。此外，日本專利公布3220985已建議一種 產生通式(VII)表示的化合物的方式，但沒有關于由通式(I)表示的化合物產 生通式(V)表示的化合物的建議。

日本專利特許公開出版物S63-284176、日本專利特許公開出版物 H10-87657也已公開了一種在除去輔助基后不包括再次鏈增長的復雜步驟 的改進方法。即已公開了以通式(VI’)表示的化合物開始并且不經過通式 (VII)表示的化合物進行(假設在其上述步驟中追求高立體選擇性所需的輔 助基為一類離去基)而產生通式(II)表示的化合物的方法(參見下列示意圖)。

[式4]