[發(fā)明專利]P38激酶抑制劑治療精神障礙的用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780029000.2
• 申請(qǐng)日: 2007-06-13
• 公開（公告）號(hào): CN101500567A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·科爾西;I·費(fèi)菲爾曼;E·梅洛皮奇;E·拉蒂;P·B·弗倫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩比徹姆公司
• 主分類號(hào): A61K31/4418
• 分類號(hào): A61K31/4418;A61P25/18;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;李連濤

本發(fā)明涉及一種化合物的新藥學(xué)用途，其是本領(lǐng)域已知的p38激酶 抑制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及煙酰胺衍生物在治療或預(yù)防精神障礙 中的用途。

P38是絲氨酸激酶，其在炎癥中起著重要作用(Schieven?GL， 2005.Curr.Top.Med.Chem.5：921-928)，并由此認(rèn)為其是傳統(tǒng)炎癥性疾 病的分子靶向(Kumar等人，2003.Nat.Rev.Drug?Disc.2：717-726， Saklatuala等人，2004.Curr?Opin.Pharmacol.4：372-377)。已經(jīng)設(shè)計(jì)了 小分子合成抑制劑，以圖治療疼痛、多重骨髓癌和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (Peiffer等人2006.Curr.Top.Med.Chem.6：113-149)。然而，可以擴(kuò)展 其應(yīng)用性，以探究其它病癥，特別是在神經(jīng)精神病學(xué)中，其中在抑郁癥、 焦慮癥、精神分裂癥和睡眠障礙中的炎性機(jī)理的證據(jù)是明顯的。

通常，在抑郁患者(Elenkov?IJ等人，2005.Neuroimmunomod. 12：255-269，Hayley?S等人，2005.Neurosci.135：659-678，Raison?CL 等人，2006.Trends?in?Immuno.27：24-31)和抑郁與狂躁的雙相患者 (O′Brien?SM.等人，2006.J.Affective?Disorders.90：263-267)血漿中，前 炎性細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-6&TNF-)增加。在動(dòng)物中，這種前炎性 細(xì)胞因子的系統(tǒng)注射可以導(dǎo)致例如行為疾病，這可以模擬一些在人類抑 郁癥中所觀察的癥狀，利用抗抑郁藥物可以將其逆轉(zhuǎn)(Simen?BB等人 2006.Biol?Psychiatry.59：775-785)。通過P38依賴性機(jī)理，這些細(xì)胞因 子可以提高單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(已知的抗抑郁劑的分子靶向)的活性(Zhu等 人2006.Neuropsychopharmacol.ahead?of?print，Prasad?HC等人2005. PNAS.102：11545-11550)。具有降低前炎癥介質(zhì)潛力的P38抑制劑或機(jī) 理，可以穩(wěn)定單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，并因此可以是抗抑郁藥物。可以隔絕 腫瘤壞死因子-信號(hào)的溶解性TNF-受體依那西普，在減輕牛皮癬的疲勞 臨床癥狀和與病癥相關(guān)的抑郁癥狀中顯示了效果(Tyring?S.等人2006. Lancet.367：29-35.)。與抑郁癥類似，通過免疫系統(tǒng)和前炎性的細(xì)胞因子 也可以調(diào)節(jié)焦慮(其在緊張條件下通常是明顯的)(Holden?RJ&Pakula?IS. 1999.Med?Hypotheses.52：155-162，Pitsavos?C等人2006.Atherosclerosis 185：320-326)。因此，通過阻斷前炎性細(xì)胞因子的信號(hào)，P38抑制劑具 有治療壓抑和焦慮癥的許多方面的潛力。

可以使用與臨床有效的活動(dòng)性比較者相比較的隨機(jī)、雙盲、安慰劑 對(duì)照研究，在患有重度抑郁病癥的患者(伴隨著由于能量、快樂、興趣 的損失而開始的前炎性細(xì)胞因子水平富集，和伴隨著著精神運(yùn)動(dòng)性阻 滯)中，評(píng)價(jià)P38抑制劑在抑郁癥中的效果。

據(jù)報(bào)道，在精神分裂癥的動(dòng)物模型和在精神分裂癥的患者中，TNF- 水平增加。可以利用抗精神病藥，將前炎性細(xì)胞因子的這些增加的水平 正常化(Paterson?GJ等人2006.J.Psychopharmacol.ahead?of?print，Zhang XY等人2005.Neuropsychopharmacol.30：1532-1538)。盡管在TNF和精 神分裂癥之間缺乏基因關(guān)聯(lián)(Shirts?BH等人，2006.Schizophr.Res. 83：7-13)，但當(dāng)疾病的病理生理學(xué)中的炎性信號(hào)路徑改變時(shí)，p38抑制 劑在這種精神障礙中還具有應(yīng)用性。