[發(fā)明專利]新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它們的醫(yī)藥用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780019226.4
• 申請(qǐng)日: 2007-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN101454322A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·彼得斯;G·M·奧爾森;E·O·尼爾森;D·B·蒂莫曼;S·C·婁埃克爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 神經(jīng)研究公司
• 主分類號(hào): C07D471/08
• 分類號(hào): C07D471/08;A61K31/551;A61P25/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 顧頌邐

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它在藥物組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體。

由于它的藥理學(xué)特征，本發(fā)明化合物可以用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。

背景技術(shù)

內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過(guò)兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。

眾所周知，在對(duì)記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒蕈堿樣乙酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)，大量針對(duì)于記憶相關(guān)障礙治療的藥劑開發(fā)的研究已經(jīng)集中于毒蕈堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。

但是，最近出現(xiàn)對(duì)于nAChR調(diào)節(jié)劑開發(fā)的關(guān)注。若干疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接與酒精中毒相關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。實(shí)際上，若干CNS障礙可以歸因于膽堿能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺素能缺乏或5-羥色胺能缺乏。

WO?2005/074940描述了可用作煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的二氮雜雙環(huán)壬基苯基-、吡啶基-、噠嗪基-和噻二唑基-衍生物。但是，沒有公開本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)壬基嘧啶基衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能受體、尤其是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)的疾病或障礙。

由于它的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可以用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。

本發(fā)明化合物還可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測(cè)試劑，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，它們可以被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。

在其第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物，它是N-[2-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在其第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物、或其藥學(xué)上可接受的加成鹽、或其前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于生產(chǎn)藥物組合物/藥物的用途，所述藥物組合物/藥物用于治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。

在最后一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的活動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含下述步驟：給有此需要的活的動(dòng)物體施用治療有效量的本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。

對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，從下面的詳述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的將顯而易見。

發(fā)明詳述

1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

在第一個(gè)方面，提供了新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是

N-[2-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是N-[2-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。

認(rèn)為2個(gè)或多個(gè)本文所述實(shí)施方案的任意組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

藥學(xué)上可接受的鹽

本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以被提供成任意適合于目標(biāo)給藥的形式。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。