[發明專利]一種用于滅活包膜病毒的組合物

有效

• 申請號: 200780018124.0
• 申請日: 2007-05-18
• 公開（公告）號: CN101448486A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: T·珀萊;D·F·H·沃勒克
• 申請（專利權）人: 凡羅布洛克公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司
• 代理人: 周建秋;王鳳桐

技術領域

本發明通常涉及由包膜病毒引起的疾病的預防領域。更確切地說，本發 明涉及用于滅活包膜病毒的組合物，該組合物含有至少一種能夠與所述包膜 病毒相互作用的非磷脂的脂質囊泡(nPLV)、以及能夠增強所述非磷脂的脂質 囊泡(nPLV)與所述包膜病毒的膜之間的脂質交換的試劑。

背景技術

病毒是遺傳物質與少量的病毒特異性蛋白的包裹體(packet)。病毒能通 過特定的受體進入所選擇的細胞，也能在這些細胞中使用常規的細胞機制進 行復制，然后破壞它們的前任宿主而脫離出來。抗病毒的策略使用了免疫技 術或能夠抑制病毒的特定功能的藥物。這是比較困難的，因為抗多種病毒的 藥物還會對正常的細胞功能產生干擾。由于病毒已趨向進化為具有最少的病 毒特異性功能，因此，適合的標準的、細胞功能替換的、病毒特異性的標靶 的數量很少。由于存在大量的病毒，因此，靶向于一種給定的病毒的特異性 活性的藥劑不可能對不同的病毒產生同等的作用。由于病毒的基因組的突變 很頻繁，因此，病毒通常進化成對特定的、先前有效的藥劑有抗性，從而擺 脫化學療法的藥劑的選擇性壓力。因此，在測試的數千種抗病毒藥劑(一半 是抗艾滋病病毒(HIV)藥劑)中，僅有約40種持續有效。抗HIV藥劑的 結合使用對獲得顯著的療效來說通常是必需的。同樣地，在使用疫苗后經常 會發生“抗原性轉變”的突變，使疫苗的保護性降低(流行性感冒約為1年)， 這對于針對可能的爆發的流感的策略是一個主要的問題。

病毒可以分成非包膜病毒和包膜病毒。所述包膜病毒被包裹在脂蛋白膜 或者外殼內。這種外殼源自宿主細胞，作為病毒表面的“芽”，其主要由不 是由病毒基因組編碼的脂質組成。雖然所述外殼攜帶有用于附著或進入靶向 細胞的分子決定簇，并且對包膜病毒的傳染性來說是必需的，但是所述外殼 不易于對藥劑產生抗性或者產生抗原性轉變。

雖然病毒的外殼脂質源自宿主細胞的質膜，但它們在外殼中沉積的比例 與宿主細胞質膜中的比例有所不同。例如，HIV病毒的外殼富含膽固醇(2.5 倍)和鞘磷脂(3倍)，這兩種物質均主要定位在所述外殼的外層(Aloia，et?al 1993.)。流感病毒的膜同樣富含這些物質(Scheiffele，et?al?1999)，并且已經報 道了其它包膜病毒也具有相同的模式。重要的是，最近研究表明，膽固醇的 消耗與包膜病毒的感染有關(Ono?and?Freed，2001；Simons?and?Ehehalt，2002)。 事實上，證據表明多種包膜病毒的外殼均含有富集在膽固醇中的相分離的 “脂質筏(raft)”，因此說明了病毒外殼脂質可以作為抗包膜病毒的武器中 的標靶。

由于感染細胞的病毒的脂質筏是由這些細胞合成的，因此，使用針對細 胞的抑制劑(如“他汀類”)，將會產生嚴重的全身毒性，因此，不能接受“抗 -筏制劑”。實際上抗-筏策略將僅僅對細胞外形式的病毒有效，且這些形式是 細胞外易接近的，即，在鼻咽和口咽以及呼吸道中(例如，流行性感冒)， 泌尿生殖器道中(例如，HIV)，皮膚(例如，單純皰疹)或沉積在表層(污 染物)上。

實際上，膽固醇和其他脂質能夠在細胞膜的磷脂層之間以及脂質體之間 進行交換，并提供重要的信息。McLean和Phillips(1981)指出脂質體之間的 膽固醇轉換的“半衰期”較短，半衰期(T_1/2)為2-3分鐘，這說明了在這些 顆粒之間發生碰撞。Steck等(2002)支持了這樣的結論。他們證明了，從紅細 胞至受體的所有的膽固醇轉移所需要的T_1/2為約1秒，并且T_1/2僅取決于受 體的濃度。它們提出了“活化-碰撞”機制，其中，膽固醇通過碰撞被捕獲。 位于膜之間的鞘磷脂的熒光類似物的轉移所需要的T_1/2為約21秒(Bai?and Pagano，1997)，C₁₈脂肪酸從油向水的轉移的“離開-速率(off-rate)”的T_1/2為約1.3秒(Small，2002)。相反，在37℃下檢測的脂質體間的磷脂酰膽堿轉 移的T_1/2約為48小時(McLean?and?Phillips，1981)。