[發明專利]抗分泌蛋白對于治療間室綜合癥的應用

有效

• 申請號: 200780014998.9
• 申請日: 2007-04-27
• 公開（公告）號: CN101437533B
• 公開（公告）日: 2016-10-12
• 發明（設計）人: 漢斯阿爾內·漢松;斯特凡·朗厄;埃娃·延尼斯歇;托馬斯·貝里斯特倫
• 申請（專利權）人: 蘭特門內阿斯-法克托爾公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P43/00;A61P19/00
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 楊黎峰;石磊

技術領域

本發明涉及間室綜合癥領域，并涉及與之相關的多種病癥。更具體地說，本發明涉及體內流體、鹽和物質任選地為了正常化的目的在細胞與其他細胞外空間以及間室內血管系統之間的傳遞，所述間室由組織、器官和/或限定結構組成。封閉的間室包括尺寸不同的各種結構，范圍從細胞、組織、解剖學定義的單位到體內器官。受到病理影響的結構可能因為超負荷、損傷、毒劑、藥物、出血、腫瘤、細菌和/或病毒之類的微生物感染而發生機能障礙，導致間隙液的壓力升高和/或導致其他疾病。本發明還涉及特定抗分泌蛋白在正常和病理情況下對于間室綜合癥領域的應用。

背景技術

在醫療實踐中使用術語“間室綜合癥”表征這樣一種病理狀況，其特征是，封閉體積(間室)內的壓力發生不正常的升高，導致流過特定體積的血液和淋巴液減少或甚至阻斷。血管壓力太高會使血液透過靜脈、毛細管、甚至微動脈和動脈，改變細胞外環境中間隙液的工作條件，導致所述空間內對細胞和組織的營養素和氧氣的充分供應枯竭。一個同樣重要的因素是無法排出廢物和代謝產物，這些廢物和代謝產物通常為酸性，發生積聚時會進一步加重對所述間室內細胞機能和代謝的影響。這種擾動的凈效應是間室壓力升高，并最終接近全身動脈壓力的水平。因此，通向間室的動脈血管系統入口處的實際血壓構成主要因素，決定了壓力可能升高達到的最高水平。在無血管結構(例如軟骨和椎間盤)中，充足供應依賴于由細胞的離子和液體泵系統通過擴散和通過滲透壓梯度降液體和其他成分傳遞至某一區域或從該區域向外界傳遞，要求細胞正常地發揮機能。如果CP(間室壓)持續地劇烈升 高，則會導致相關細胞、組織和器官發生嚴重損傷。所述間室中細胞和組織的出血和腫脹會進一步加重傷害，隨后發生局部缺血。保持CP升高的時間越長，受到的傷害就越廣泛越嚴重，最終變得不可逆轉，然后發生壞死性細胞死亡。機械變形、移位和切斷加重傷害。凋亡性細胞死亡會隨后加重最初的傷害。CS(間室綜合癥)產生臨床警報，例如疼痛、虛弱、腫脹、機能降低或甚至機能喪失，最終壞死。損傷的嚴重性取決于間室位置、相關細胞和組織的種類、細胞外環境的性質、實際CP、代謝紊亂及其持續時間，以及對于結果和長期后果非常重要的其他因素。

體內的大部分間室都由致密結締組織分隔，這些結締組織通常專門地作為鞘、筋膜、筋腱、韌帶、關節囊或類似非依從性膠原膜，例如心包。另外，許多內分泌器官(例如甲狀腺)和外分泌腺都被結締組織膜和鞘包圍和分隔，從而形成間室。包圍、封閉、硬質間室的另一個例子是骨結構，例如肢干、頭骨、腰椎和顏面骨。各種細胞和組織接觸升高的CP時都會產生自身特征的、對主流代謝和機械擾動的承受性。不過，在合理時間內降低CP至正常水平能夠減輕傷害。

抗分泌蛋白是41kDa蛋白，最初描述為能防止腹瀉和腸炎(綜述參見Lange和Lonnroth，2001)。已知抗分泌蛋白的序列，并且克隆了其cDNA。抗分泌活性似乎主要由位于抗分泌蛋白序列上位置35和50之間的肽行使。免疫化學和免疫組織化學研究顯示，抗分泌蛋白由體內大部分組織和器官表達，并且也可以由它們合成。已經表征了包含抗腹瀉序列的合成肽(WO97/08202；WO05/030246)。已經揭示抗分泌因子能夠使病態的體液傳輸和/或炎性反應正常化，例如用霍亂菌毒素激發之后在腸管和中樞神經系統的脈絡叢中的情況(WO97/08202)。因此，在WO97/08202中建議可以在食物和飼料中添加抗分泌因子來治療水腫、腹瀉、脫水和炎癥。WO98/21978揭示具有酶活性的產物用于制造誘導抗分泌蛋白形成的食物的應用。WO00/038535進一步揭示富含這種抗分泌蛋白的食品。

還顯示，在治療細胞損失和/或增益相關病癥時，抗分泌蛋白及其片斷 能夠改善神經組織的修復以及干細胞和祖細胞及其衍生細胞的增殖、凋亡、分化和/或遷移(WO05/030246)。

對于已發生CS的情況，目前沒有藥物能夠明確阻止壓力升高并且使其 回到正常水平，也不能在威脅性或進行性CS情況下防止損害的發展。目前對患有ICP(顱內壓)升高的病人使用尿素或甘露醇之類的高滲溶液，但是這種效果是瞬時的，只能持續幾個小時，這取決于解剖定位和實際治療程序。還使用皮質類固醇來對抗ICP升高，但是可能經常產生嚴重的副作用。還提出了其他藥物，但是主要是抑制產生的綜合癥。人們認為降低體中心溫度并結合巴比妥酸鹽麻醉是有益的。但是對于例如肌肉、關節和神經中產生的CS，目前沒有可靠的藥物治療方法。外科介入是一種常用的治療方式，但是其固有缺點是加重額外傷害和不適感，并且有發生并發癥的風險。