[發明專利]使用紫杉烷和13-脫氧蒽環霉素的組合的抗癌治療

無效

• 申請號: 200780014343.1
• 申請日: 2007-04-23
• 公開（公告）號: CN101426509A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發明（設計）人: 理查德·D·奧爾森;杰拉爾德·M·沃爾什
• 申請（專利權）人: 杰姆制藥公司
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70;A01N43/04;A61K9/14
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孟 銳

技術領域

本揭示案涉及通過投與諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel) 的紫杉烷和13-脫氧蒽環霉素進行的抗癌治療。本揭示案使得有可能實現增強的抗癌作 用，而無累積的不可逆心臟毒性。本揭示案也涉及包含紫杉烷和13-脫氧蒽環霉素的組 合物。

背景技術

最為大眾所熟知的蒽環霉素抗癌藥物是阿霉素(doxorubicin)和道諾霉素 (daunorubicin)，其含有13-酮基。美國專利第3,590,028號中所揭示的阿霉素具有廣泛 抗癌效用且用于治療白血病、淋巴瘤和實體腫瘤。美國專利第3,616,242號中所揭示的 道諾霉素適用于治療急性白血病。然而，這些藥物的效用受心臟毒性的嚴重副作用限制， 以致可給予患者的藥物的總量不能超過550mg/M²(伊·阿·萊福拉克(E.A.Lefrak)等人， 癌癥(Cancer)，32：302，1973)。甚至在所推薦的最大總累積劑量(430-650mg/M²)下 或在接近所述劑量時，60％的患者出現明顯且持續的心臟功能異常且14％的患者顯現充 血性心力衰竭(阿·爵士達勒(A.Dresdale)等人，癌癥(Cancer)，52：51，1983)。因此， 雖然這些藥物適用于抑制癌腫瘤生長，但患者也可能因藥物的嚴重心臟毒性副作用而死 于充血性心力衰竭。

也發現這些蒽環霉素的心臟毒性是由于13-酮基部分代謝性還原為13-二氫醇代謝 物而產生(皮·斯·穆士林(P.S.Mushlin)等人，聯邦學報(Fed.Proc)，45：809，1986)。 在阿霉素完全未代謝為13-二氫醇代謝物(阿霉素醇(doxorubicinol))的測試系統中， 未觀察到顯著心臟毒性作用(皮·斯·穆士林(P.S.Mushlin)等人，聯邦學報(Fed.Proc)， 44：1274，1985；里·迪·奧爾森(R.D.Olson)等人，聯邦學報(Fed.Proc)，45：809，1986)。 相反，在這些相同測試系統中，13-二氫代謝物阿霉素醇和道諾霉素醇(daunorubicinol) 在相對較低的濃度下產生心臟毒性(1-2微克/毫升，里·迪·奧爾森(R.D.Olson)等人， 美國癌癥研究學會學報(Proceed.Am.Assoc.Cancer?Res.)，26：227，1985；里·迪·奧爾森 (R.D.Olson)等人，美國癌癥研究學會學報(Proceed.Am.Assoc.Cancer?Res.)，28：441， 1987)。

如果使阿霉素保留在測試系統中，那么即使很短的時間，也會發生特定代謝轉化且 形成足量13-二氫代謝物，以致開始顯現心臟毒性(利·羅西尼(L.Rossini)等人，毒理 學文獻增刊(Arch.Toxicol.Suppl.)，9：474，1986；米·戴爾·托卡(M.Del?Tocca)等人， 醫藥研究與交流(Pharmacol.Res.Commun.)，17：1073，1985)。因此，已積累確實證據 證明諸如阿霉素和道諾霉素的藥物的心臟毒性是由其13-二氫代謝物產生的強心臟毒性 作用所引起的(皮·穆士林(P.Mushlin)等人，美國實驗生物科學家聯合會雜志(FASEB Journal)，2：A1133，1988；里·布希克(R.Boucek)等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)， 262：15851，1987；以及里·奧爾森(R.Olson)等人，美國科學院院報(Proc.Natl?Acad.Sci.)， 85：3585,1988；福里斯特·吉·利(Forrest?GL)等人，癌癥研究(Cancer?Res)，60：5158，2000)。