[發(fā)明專利]治療癌癥的己糖化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780014205.3
• 申請日: 2007-02-26
• 公開（公告）號: CN101426508A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: W·普里貝;S·什曼斯基;I·富克特;C·康拉德;S·蘇;T·J·蘭皮迪斯
• 申請（專利權(quán)）人: 得克薩斯系統(tǒng)大學(xué)評議會
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70;C07H1/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張軼東;付 磊

相關(guān)申請

本申請要求享有2006年2月24日提出的美國臨時專利申請60/776,793、2006年4月27日提出的美國臨時專利申請60/795,621、2006年4月27日提出的美國臨時專利申請60/796,173的優(yōu)先權(quán)。這些申請在此全部引入作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明指向可用于治療癌癥的己糖化合物，以及通過施用這種化合物來治療需要這種治療的受試者中的癌癥介導(dǎo)的疾病的方法。

背景技術(shù)

癌癥的治療往往與對腫瘤抗性發(fā)展的挑戰(zhàn)相聯(lián)系。凋亡是一種編程性細胞死亡，包括一系列會導(dǎo)致細胞形態(tài)學(xué)改變和死亡的生化事件。凋亡程序以安全地處理細胞碎片的方式被執(zhí)行。然而，通過闡明癌癥治療過程中的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)路徑，有可能改變誘導(dǎo)細胞死亡的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和程序。確實，有缺陷的凋亡程序已經(jīng)與許多疾病相關(guān)。過度凋亡導(dǎo)致細胞遺失性疾病，如缺血性疾病。另一方面，凋亡的數(shù)量不足會導(dǎo)致不受控制的細胞增生，例如癌癥。

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤進程中發(fā)生的變化可能與PI-3K/AKT路徑的激活相關(guān)(通常通過PTEN缺失或者通過生長因子活性如EGFR的活性)。這種存活路徑激活許多適應(yīng)性變化，優(yōu)選地，其中包括血管發(fā)生的刺激物、凋亡抑制劑和促進糖酵解激活的代謝轉(zhuǎn)變。類似地，胰腺癌的新治療靶標包括信號傳導(dǎo)路徑的靶點和與血管發(fā)生，特別地，ras致癌基因信號路徑相關(guān)的分子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑。

許多癌癥對傳統(tǒng)治療具有固有的抗性，在治療上具有極大的挑戰(zhàn)性，如惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和胰腺癌。每年惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生率為每萬人中有6.4個病例(Central?Brain?Tumor?Registry?of?the?United?States，2002-2003)，是最常見的原發(fā)性腦瘤和致命性人類癌癥的亞類。當其表現(xiàn)為最具侵略性的惡性膠質(zhì)瘤多態(tài)形(GBM)時，即使盡最大努力進行治療，患者的平均存活時期為9～12個月。實際上，盡管進行放射治療和化學(xué)治療，在約1/3患有GBM的患者中，腫瘤仍然繼續(xù)生長。類似地，一般認為胰腺癌的預(yù)后是非常差的，這取決于診斷時腫瘤擴散的程度，很少患者能夠在診斷5年后仍然存活，而完全免除的患者更為罕見。

進一步地，除了腫瘤對治療產(chǎn)生抗性之外，惡性腫瘤治療中的另一個問題在于治療對未受該疾病影響的正常組織具有毒性作用。化學(xué)治療通常靶向殺死快速分化的細胞，而不管這些細胞是正常的還是惡性的。然而，如果能夠破壞腫瘤的生長控制路徑，則對于抑制腫瘤而言，大范圍的細胞死亡和癌癥治療的相關(guān)副作用就不是必需的。例如，一種方法利用治療的敏感化，使用低劑量的標準治療結(jié)合特異性靶向腫瘤細胞中的關(guān)鍵過程的藥物，從而增強其他藥物的作用。

此外，聯(lián)合治療包括基于疫苗的方法，與具有免疫治療的腫瘤細胞毒性特異性的減滅細胞的和免疫調(diào)節(jié)的化療元件相結(jié)合。然而，對于患者和醫(yī)生來說，聯(lián)合治療一般比僅需要單一藥劑的治療方法更加困難。此外，某些腫瘤對放療具備固有的抗性，許多化療形式可能由于差別生長模式和不同種類的生長模式而在各個腫瘤中表現(xiàn)出不同低氧程度的區(qū)域。例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要以滲透的方式生長，相對于更為快速的明顯增加的實質(zhì)損害，在MRI掃描中極少或未見到明顯的增大腫瘤。類似地，早期的胰腺癌可能不被檢出。同樣，含氧量相對低的區(qū)域可見于迅速生長的腫瘤實體的中心，該中心往往具有與該腫瘤相關(guān)的壞死區(qū)域，含氧量相對低的區(qū)域還可見于腫瘤滲入部分中的某些含氧量相對低的區(qū)域。因此，一些這種含氧量相對低的區(qū)域可能含有細胞，這些細胞以較為緩慢的速度循環(huán)，因此對化療劑可能具有抗性。