[發明專利]制備類維生素A類化合物的方法

無效

• 申請號: 200780010668.2
• 申請日: 2007-03-22
• 公開（公告）號: CN101410379A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發明（設計）人: 邁克爾·馬丁
• 申請（專利權）人: 霍夫曼－拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 柳春琦

本發明涉及一種用于制備式Ia和/或Ib的新型類維生素A類化合物的有效和便利的鈀催化方法。

類維生素A類化合物是維生素A的結構類似物，并同時包括天然和合成的化合物。類維生素A類化合物如全反式視黃酸(“ATRA”)、9-順式-視黃酸、反式3，4-二脫氫視黃酸、4-氧代視黃酸、13-順式視黃酸和視黃醇是調節大量炎性、免疫和結構細胞的多向配體。

類維生素A類化合物在肺內調節上皮細胞增生，形態發生，并經過一系列屬于甾族/甲狀腺素受體超家族的激素核受體分化。類維生素A類受體被劃分為視黃酸受體(RAR)和類維生素AX受體(RXR)，它們各自由3個不同的亞型(α，β和γ)組成。ATRA是視黃酸受體的天然配體，并以相似的親和力與α，β和γ亞型結合。在本領域中也已經描述了大量合成的RARα，β和γ類維生素A類激動劑(參見，例如Belloni等，美國專利5,962,508；Klaus等，美國專利5,986,131；J.-M.Lapierre等，WO02/28810)。

類維生素A類化合物在治療嚴重的健康問題方面具有重要潛力。已經表明化合物I及相關化合物是可以用于治療上述疾病的特異性RARγ激動劑。因此，需要一種用于制備Ia或Ib的有效方法。

已經綜述了類維生素A類化合物的合成路線。(B.Dominguez等.Org.Prep.Proceed.Int.200335(3)：239-306；M.I.Dawson和P.D.Hobbs，In″TheSynthetic?Chemistry?of?Retinoids″，M.R.Spoon，A.B.Roberts和D.S.Goodman(編輯)，The?Retinoids：Biology，Chemistry?and?Medicine，第2版，Raven，N.Y.1994，p.5；R.S.H.Liu和A.Asato，Tetrahedron198440：1931)。類維生素A受體調節劑包含：結構上不同組的化合物；但是，烯烴，聚烯烴，二-芳基和炔屬鍵構成通用的結構主體(motif)。因而，在類維生素A合成中，通常使用利用鏻內鎓鹽(Wittig反應)、鏻鹽(Horner-Wadsworth-Emmons反應)和砜偶合(Julia烯烴合成)的公認烯化反應。近來，已經將過渡金屬催化的Csp2-Csp2和Csp2-Csp交叉偶合反應用來合成類維生素A類調節劑。金屬催化劑的交叉偶合的變體包括Negishi偶合，Stille反應，Suzuki反應和Heck反應。

已經發現1，2-二-芳基-乙烯化合物具有作為選擇性RAR激動劑的有用性質。在此組的RAR激動劑中，已經發現4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸(Ib)是特別有用的RARγ選擇性激動劑。4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸(Ia)的合成已經由J.-M.Lapierre等在2002年4月11日公開的WO02/28810中公開，該合成利用膦酸酯偶合，以引入E-烯烴(方案A)。

方案A

已經采用鈀介導的偶合的一種變體，即Suzuki反應，以得到在制備4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸中的E-二取代的烯烴(A.Torrado等，Synthesis1995285；方案B)。但是，Suzuki反應需要多步次序，包括在鈀催化偶合步驟之前形成硼酸。

方案B

已經利用Heck反應(見后)向芳族環上引入乙烯基取代基。M.Reetz等(Angew.Chem.Int.Ed.Eng.199837(4)：481-483；WO98/42664)已經公開了6-甲氧基-2-溴-萘(C3)的有效烯化，以提供C4。S.Gibson等(Chem.Commun.2001779-780)報道了催化相同轉化的磷雜鈀雜環狀(phosphapalladacyclic)配合物。LaPierre等(在上)公開了用三甲氧基甲硅烷基乙烷烯化C1，以提供乙烯基萘C2。

方案C