[發明專利]安非他酮代謝物用于治療炎性病癥的用途

無效

• 申請號: 200780008506.5
• 申請日: 2007-03-09
• 公開（公告）號: CN101415410A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發明（設計）人: 約翰·布魯;羅賓·馬克·班尼斯特;安德魯·道格拉斯·巴克斯特
• 申請（專利權）人: 索塞R&D有限公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61P29/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;韓宏星

技術領域

本發明涉及安非他酮代謝物用于治療炎性病癥的用途。?

背景技術

免疫驅動的炎性事件是許多慢性炎性疾病的重要原因，在這些慢性炎性疾病中，長期的炎癥引起組織破壞并導致廣泛的損傷，最終導致被影響器官的衰竭。這些疾病的原因還不清楚，因為其似乎來源于個體免疫系統的自身啟動，故通常將其稱為自身免疫病。病癥包括涉及多個器官的那些病癥，比如系統性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病。其它類型的自身免疫疾病可涉及特定組織或器官比如肌肉骨骼組織(類風濕性關節炎、強直性脊椎炎)、胃腸道(克羅恩病和潰瘍性結腸炎)、中樞神經系統(阿爾茨海默病、多發性硬化、運動神經元病、帕金森病和慢性疲勞綜合征)、胰腺β-細胞(胰島素依賴型糖尿病)、腎上腺(艾迪生病)、腎臟(古德帕斯丘綜合征、IgA腎病、間質性腎炎)、外分泌腺(干燥綜合征(Sjogren’s?syndrome)和自身免疫性胰腺炎)以及皮膚(銀屑病和特應性皮炎)。?

此外，有些慢性炎性疾病其病因或多或少是已知的，但其炎癥仍是慢性且持續的。這些疾病也表現出大塊組織/器官的破壞，包括以下病癥：如骨關節炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化(artherosclerosis)、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內膜異位癥、慢性肝炎和結核病。在這些疾病中，組織破壞常損傷器官功能，導致生命質量的進行性降低和器官衰竭。這些病癥是發展中世界的主要發病原因，并且當前治療對其療效很差。?

皮膚結構的炎癥(皮炎)是一組常見的病癥，其包括光化性角化病、酒渣鼻、尋常痤瘡、變應性接觸性皮炎、血管性水腫、特應性皮炎、大皰性類天皰瘡(bullous?pemiphigoid)、皮膚藥物反應、多形紅斑、紅斑狼瘡(lupus?erythrametosus)、日光性皮炎、銀屑病、銀屑病關節炎、硬皮病和蕁麻疹。這些疾病通過各種療法來治療，其中許多療法具有非?常嚴重的副作用。?

當前免疫驅動病癥的疾病緩解性治療(如果有的話)包括中和抗體、細胞毒素、皮質類固醇、免疫抑制劑、抗組胺劑和抗毒蕈堿劑。這些治療常與不方便的施用途徑和嚴重的副作用相關，導致順應性問題。此外，某些藥物種類僅對某些類型的炎性疾病有效，例如抗組胺劑僅對鼻炎有效。?

安非他酮是市售的抗抑郁劑，因其中樞作用機制而抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收。安非他酮代謝物在文獻中被描述為在多種中樞神經系統疾病中具有治療作用。?

發明內容

出乎意料地，發現所選的安非他酮代謝物是細胞因子的調節劑并且具有抗炎性能。根據本發明，利用通式(I)化合物或其鹽治療例如上述的炎性病癥：?

具體實施方式

雖然安非他酮本身在LPS誘導的細胞因子釋放模型中具有非常弱的細胞因子調節活性，但式(I)化合物卻是令人驚訝地有效的細胞因子調節劑。安非他酮被非立體選擇性地代謝成式(I)的全部4種對映體，但是這些化合物僅占所述母體藥物的全部代謝的相對較小的比例。?

用于本發明的化合物是手性的，應當理解，本發明包括式(I)的任何非對映異構體和對映異構體。式(I)的優選的非對映異構體或對映異構體具有很小或不具有單胺重吸收活性，但是顯示出有效的細胞因子調節活性。可利用合適的體外和體內方法測定這些活性。特別優選的化合物包括非對映異構體的赤式對(erythro-pair)和單個的赤式對映異構體。這些特?別優選的化合物是(1S，2R)-赤式-2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙烷-1-醇和(1R，2S)-赤式-2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙烷-1-醇。應當理解，用于本發明的化合物包括藥學活性鹽，例如鹽酸鹽。?