[發(fā)明專利]抗組胺劑在預(yù)防或早期治療炎癥綜合征，特別是由披膜病毒類引起的炎癥綜合征中的新用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780007802.3
• 申請日: 2007-03-09
• 公開（公告）號: CN101394854A
• 公開（公告）日: 2009-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·德雷尼奧古;E·安德烈;J·蒂內(nèi)－凡爾賽
• 申請（專利權(quán)）人: 皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K31/5415
• 分類號: A61K31/5415;A61P19/02;A61P31/12
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 程 偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗組胺劑在制備預(yù)防或早期治療炎癥綜合征(inflammatory?syndromes)，特別是病毒源(viral?origin)引起的關(guān)節(jié)炎的醫(yī)藥產(chǎn)品中的新用途。

背景技術(shù)

一般而言，在無論是由創(chuàng)傷或感染引起的局部或彌散的組織攻擊之后，身體進(jìn)行復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)以清除感染物并啟動修復(fù)過程。這一系列事件稱為炎癥反應(yīng)并將局部現(xiàn)象與全身性信號的產(chǎn)生聯(lián)系起來。炎癥級聯(lián)反應(yīng)的引起可有許多原因：細(xì)菌的、病毒的、寄生物的、霉菌的、腫瘤的、創(chuàng)傷的、物理的和/或免疫的。此時查明的全身、生物和臨床異常形成炎癥反應(yīng)綜合征。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子在協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)建立的機(jī)制中起中心作用。三種主要的炎癥細(xì)胞因子(IL1、IL6和TNF?α)的全身性循環(huán)導(dǎo)致了所謂的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS)，在炎癥反應(yīng)惡化時這些炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)量極其多。

本發(fā)明更特別的涉及主要觀察到關(guān)節(jié)組織損傷的炎癥綜合征。其中一個例子為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其他組織或多或少的受到影響，例如心、肺、骨骼肌、外周血管或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該病癥的病因?qū)W，盡管有大量研究，但仍然不清楚。誘發(fā)因素包括傳染原、遺傳、食物因素，也包括自身免疫反應(yīng)。在后者中，對外界攻擊的起點(diǎn)為形成免疫復(fù)合物的抗原/抗體反應(yīng)，該免疫復(fù)合物是一系列生物現(xiàn)象的誘發(fā)因子。伴隨這種對抗攻擊的級聯(lián)現(xiàn)象，免疫復(fù)合物有致病潛能。由于對IgG免疫球蛋白來說抗體有兩個結(jié)合位點(diǎn)，或?qū)τ贗gM免疫球蛋白來說有五個結(jié)合位點(diǎn)，因此抗原是多價的。這樣在抗原/抗體結(jié)合時形成的復(fù)合物具有不同大小和溶解性，其致病潛能取決于其相對比例。免疫復(fù)合物導(dǎo)致一些組織損傷的機(jī)制是許多研究的主題。特別是，已經(jīng)有證據(jù)表明它們能通過補(bǔ)體依賴性作用和非補(bǔ)體依賴性作用影響血小板、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的血管活性物質(zhì)釋放。在這些物質(zhì)中，血管活性胺增加血管通透性，引起血管膜周圍和外部大量抗原/抗體復(fù)合物的滲出和沉積。如果多形核白細(xì)胞被募集并積累，就誘發(fā)了炎癥過程。如果抗原/抗體復(fù)合物沉淀，也會發(fā)生損傷。在復(fù)合物的吞噬作用后，產(chǎn)生的補(bǔ)體序列活化導(dǎo)致多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞的細(xì)胞因子和溶酶體酶(lysosomial?enzymes)釋放。這些酶可成為炎癥增強(qiáng)的原因，導(dǎo)致不同組織損傷。

除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥，也有源自細(xì)菌、真菌(mycosic)或病毒感染的關(guān)節(jié)炎。急性感染性關(guān)節(jié)炎一般都是細(xì)菌或病毒源引起的。對于細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎，涉及的細(xì)菌為淋球菌(gonococchi)、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、嗜血桿菌、螺旋體。非淋球菌性關(guān)節(jié)炎通常由金黃色葡萄球菌、螺旋體、鏈球菌或其他革蘭氏-菌引起。對于急性病毒性關(guān)節(jié)炎，鑒定出來的主要原因是B19細(xì)小病毒、蟲媒病毒、乙型和丙型肝炎病毒、風(fēng)疹和麻疹病毒、披膜病毒(包括甲病毒)。其它病理也與關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎有關(guān)。它們是水痘、流行性腮腺炎、腺病毒病、柯薩奇A9、B2、B3、B4和B6病毒，和愛潑斯坦-巴爾單核細(xì)胞增多癥。

在所有這些狀況中，感染導(dǎo)致關(guān)節(jié)處炎癥反應(yīng)，其過程與上述類似。

感染性關(guān)節(jié)炎的臨床體征為關(guān)節(jié)痛和炎癥部位的腫大。這可影響幾個關(guān)節(jié)。這些體征通常突然發(fā)生，伴隨發(fā)熱和寒戰(zhàn)。病毒源引起的感染也伴隨全身虛弱感。

目前可用的治療求助于非甾體類抗炎藥(NSAID)，特別是用于減輕感染性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛、腫脹和僵硬，但對預(yù)防關(guān)節(jié)損傷及其后果沒有作用。在更強(qiáng)劑量下NSAID也有助于減輕炎癥。對細(xì)菌源引起的感染性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用抗生素，但對病毒引起的關(guān)節(jié)炎，一般不會開針對病因治療的藥方。大多數(shù)情況下，感染自然消退。

因此需要能夠在早期作用甚至有預(yù)防作用的活性藥物，以避免細(xì)菌或病毒感染時產(chǎn)生的炎癥過程對關(guān)節(jié)的有害作用。

申請人已證明有些抗組胺劑能夠滿足這一目的。

抗組胺劑是作用于特異性受體對抗組胺活性的物質(zhì)，從而對抗該活性引起的各種反應(yīng)。這些抑制劑僅選擇性甚至特異性作用于受體亞型，因此有幾類抗組胺劑：H1抗組胺劑、H2抗組胺劑、H3抗組胺劑。

H2抗組胺劑是胃分泌的強(qiáng)抑制劑，用于潰瘍病癥和從屬性的用于抗胃食管反流和胃灼熱。

H1抗組胺劑用于抗組胺的血管效應(yīng)和抗過敏反應(yīng)。它們用于治療一些有變應(yīng)性表現(xiàn)的癥狀，特別是皮膚和粘膜。它們在主要適應(yīng)癥為治療變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性皮膚病(丘疹-水腫型(papulo-oedematousform))、昆克水腫(Quincke?oedema)，對抗脫敏治療的副作用，作為藥物治療血清病和藥物的變應(yīng)性反應(yīng)。