[發明專利]抑制蛋白質激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制備方法和包含它的藥物組合物

無效

• 申請號: 200780002905.0
• 申請日: 2007-01-23
• 公開（公告）號: CN101379065A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發明（設計）人: 李承哲;崔珍碩;吳政勛;樸粉生;金用恩;李俊熙;申束奎;金哲玟;玄英蘭;李哲淳;曹重明;盧成求
• 申請（專利權）人: 克里斯特爾吉諾密斯株式會社;株式會社柳柳制藥
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司
• 代理人: 張瑾;張穎玲

技術領域

本發明涉及抑制蛋白質激酶活性的新型化合物，其制備方法和包含它作為活性成分的藥物組合物。

背景技術

蛋白質激酶是通過傳輸衍生于三磷酸核苷(NTP)的磷酰基到特定蛋白質上，磷酰化它們而介導胞內信號傳導的酶。據報道在數個信號路徑中牽涉許多蛋白質激酶，它們控制細胞的功能，其中包括細胞增殖、分化和死亡(Schlessingeret?al.，Neuron，9，383，1992)。

因此，蛋白質激酶的異常活化可引起各種疾病，例如中樞神經系統紊亂，例如早老性癡呆(Mandelkow，E.M.et?al.，FEBS?Lett.，314，315，1992；Sengupta，A.et?al.，Mol.Cell.Biochem.，167，99，1997)，炎性疾病(Badger，J.Pharm.Exp.Ther.，279，1453，1996)，銀屑病(Dvir?et?al.，J.Cell?Biol.，113，857，1991)，骨病，例如骨質疏松癥(Tanaka?et?al.，Nature，383，528，1996)，癌癥(Hunter?et?al.，Cell，79，573，1994)，動脈硬化(Hajjar?et?al.，FASEB?J.，6，2933，1992)，血栓形成(Salari，FEBS，263，104，1990)，新陳代謝疾病，例如糖尿病(Borthwick，A.C.et?al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，210，738，1995)，血管增生疾病，例如血管生成(Strawn?et?al.，Cancer?Res.，56，3540，1996；Jackson?et?al.，J.Pharm.Exp.Ther.，284，687，1998)，斯滕特固定模再狹窄(Buchdunger?et?al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，92，2258，1991)，自身免疫疾病，例如植入物排斥(Bolen?et?al.，Ann.Rev.Immunol.，15，371，1997)，感染性疾病，例如真菌感染(國際專利公布號WO9805335)，慢性腎病(Liu，I.et?al.，Int.J.Cardiology，69，77-82，1999)和慢性梗阻性肺疾病(Nguyen，L.T.et?al.，Clinical?Nutr.，18，255-257，1999；Solar，N.et?al.，Eur.Respir.J.，14，1015-1022，1997)。

Aurora激酶是在有絲分裂中牽涉的一種Ser/Thr蛋白質激酶，且證明是在胸、結腸、胰腺和卵巢的數種癌細胞中過度表達的被公認的腫瘤蛋白質(Carvajal?RDet?al.，Clin.癌癥Res.，12(23)，6869-75，2006)，和最近報道了Vertex(USA)開發的aurora蛋白質激酶在裸鼠中抑制腫瘤(Elizabeth?A?Harrington?et?al.，NatureMedicine，10，262-267，2004)。

p38有絲分裂原活化的蛋白質激酶(MAPK)是脯氨酸導引的Ser/Thr激酶，例如c-jun-N-端基激酶(JNK)和胞外信號調節的激酶(ERK)，已知它通過細菌的脂多糖、生理化學應激、炎癥前細胞素，其中包括腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細胞介素-1(IL-1)來活化，以介導誘導炎性細胞素，例如TNF-α、IL-8、IL-1和環氧合酶-2表達的信號路徑。

在通過p38?MAPK活化表達的這種炎性細胞素當中，已知在病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒和皰疹病毒感染，以及炎性疾病，例如類風濕炎癥、多發性硬化和哮喘中牽涉TNF-α(Newton?R?et?al.，Bio?Drugs，17(2)，113-129，2003)。此外，在核細胞、成纖維細胞、內皮細胞和角質形成細胞中表達IL-8，以參與炎性疾病，和通過活化的單核細胞與巨噬細胞表達IL-1，部分參與伴隨類風濕的炎癥、發燒和骨頭吸收的下降(Bryan?Coburn?et?al.，BritishJournal?of?Cancer，95，1568-1575，2006)。

證明C-iun-N-端基激酶(JNK)通過胞外刺激物，例如Fas/FasL相互作用、細胞素，其中包括IL-1和TNF-α、UV，以及鉀的體內平衡與滲透壓的變化而活化，以介導誘導AP1轉錄因子活化的信號路徑并參與細胞凋亡和炎性疾病(Samadder，P.et?al.，J.Med.Chem.，47(10)，2710-2713，2004)。