[發(fā)明專利]表達(dá)TNF－α受體的間充質(zhì)干細(xì)胞

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780002287.X
• 申請日: 2007-01-05
• 公開（公告）號: CN101370930A
• 公開（公告）日: 2009-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿拉·丹尼爾科維奇;黛安娜·卡特;艾麗西亞·蒂雷爾;西蒙·比布尼克;米歇爾·馬塞利諾;羅德尼·蒙羅伊
• 申請（專利權(quán)）人: 奧西里斯治療公司
• 主分類號: C12N5/00
• 分類號: C12N5/00
• 代理公司: 北京銀龍知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 鐘晶

本申請要求基于申請?zhí)枮?0/759,157的、于2006年1月13日提交的申 請的優(yōu)先權(quán)，優(yōu)先權(quán)的內(nèi)容全部并入作為參考。

本發(fā)明涉及間充質(zhì)干細(xì)胞。更具體地，本發(fā)明涉及表達(dá)腫瘤壞死因子-α (TNF-α)受體的間充質(zhì)干細(xì)胞，特別是表達(dá)至少13pg/10⁶細(xì)胞的量的I型腫 瘤壞死因子(TNF-α)受體(TNFR1)。所述間充質(zhì)干細(xì)胞抑制淋巴細(xì)胞增殖。

間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal?stem?cells，MSCs)是多能干細(xì)胞，其能輕 易地分化成包括成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞的多種譜系 (lineage)(Pittenger等.，科學(xué)(Science).Vol.284，pg.143(1999)；Haynesworth， 等.，骨(Bone).Vol.13，pg.69(1992)；Prockop，Science.Vol.276，pg.71(1997))。 體外研究已經(jīng)證明了MSCs具有分化成肌肉(Wakitani，等.，肌神經(jīng)(MuscleNerve).Vol.18，pg.1417(1995))、神經(jīng)元樣前體(Woodbury，等.，神經(jīng)科學(xué)研究(J.Neurosci.Res.).Vol.69，pg.908(2002)；Sanchez-Ramos，等.，實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)(Exp.Neurol)..Vol.171，pg.109(2001))、心肌細(xì)胞(Toma，等.，循環(huán)(Circulation).Vol.105，pg.93(2002)；Fakuda，Artif.Organs.Vol.25，pg.187 (2001))以及其他可能的細(xì)胞類型的能力。此外，MSCs已經(jīng)被證實(shí)可以為造 血干細(xì)胞擴(kuò)增(exDansion)提供有效的滋養(yǎng)層(Eaves，等.，紐約科學(xué)院年報(bào)(Ann.N.Y.Acad.Sci).Vol.938，pg.63(2001)；Wagers，等.，基因治療(GeneTherapy).Vol.9，Dg.606(2002))。最近多種動(dòng)物模型研究已經(jīng)表明MSCs可能 對骨、軟骨、半月板或者心肌組織的損傷修復(fù)或者再生有用(DeKok，等.，臨床口腔埋植研究(Clin.Oral?Implants?Res)..Vol.14，pg.481(2003))；Wu，等.， 移植(Transplantation).Vol.75，Dg.679(2003)；Noel，等.，可調(diào)查研究藥物的現(xiàn)有評論(Curr.Opin.Investig.Drugs).Vol.3，pg.1000(2002)；Ballas，等.，細(xì)胞生物學(xué)副刊(J.Cell.Biochem.SUPPL).Vol.38，Dg.20(2002)；Mackenzie，等.， Blood?Cells?MoI.Pis..Vol.27，pgs.601-604(2001))。若干研究者已經(jīng)將MSCs 用在動(dòng)物疾病模型的移植中取得了令人振奮的結(jié)果。所述動(dòng)物疾病模型包括成 骨不全癥(Pereira，等.，國家科學(xué)院學(xué)報(bào)(Proc.Nat.Acad.Sci.).Vol.95，pg. 1142(1998))、帕金森綜合征(Schwartz，等.，人類基因治療(Hum.Gene?Then). Vol.10，pg.2539(1999))、脊髓損傷(Chopp，等.，神經(jīng)學(xué)報(bào)道(NeuroreDort). Vol.11，pg.3001(2000)；Wu，等.，神經(jīng)科學(xué)研究(J.Neurosci.Res.).Vol.72，pg. 393(2003))以及心臟紊亂(Tomita，等.，Circulation.Vol.100，pg.247(1999). Shake，等.，胸外科年報(bào)(Ann.Thorac.Surg.).Vol.73，pg.1919(2002))。重要 的是，已有報(bào)道在治療成骨細(xì)胞不全癥(Horowitz，等.，血液(Blood).Vol.97， pg.1227(2001)；Horowitz，等.Proc.Nat.Acad.Sci.Vol.99，pg.8932(2002))以 及提高異源骨髓移植的移植物移入(Frassoni，等.，國際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(Int.Society?for?Cell?Therapy).SA006(摘要)(2002)；Koc，等：，J.臨床腫瘤(Clin.Oncol)..Vol.18，pgs.307-316(2000))的臨床實(shí)驗(yàn)中也取得了有前途的結(jié)果。 此外，來自不同實(shí)驗(yàn)室的體外研究已經(jīng)表明MSCs可以抑制T細(xì)胞增殖， 不管是在混合的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中還是通過其他刺激物如抗原和促細(xì)胞分裂 劑(Di?Nicola，等.，Blood，Vol.99，pgs.3638-3843(2002)；Tse，等.， Transplantation.Vol.75，pgs.389-397(2003)；Aggarwal，等.，Blood.Vol.105，pgs. 1815-1822(2005))。近期的體外數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明MSCs會(huì)降低前炎性細(xì)胞因 子、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及干擾素-γ(IFN-γ)的分泌，同時(shí)增加免疫 細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子白介素-10(IL-10)和白介素-4(IL-4)的產(chǎn)生。(Aggarwal， 2005)。這些結(jié)果表明，由于免疫調(diào)節(jié)和抗炎的活性，MSCs能對治療發(fā)生在移 植物對抗宿主疾病(GVHD)、實(shí)體器官移植以及自身免疫疾病中的免疫應(yīng)答 疾病有益，所述自身免疫疾病如多發(fā)性硬化與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。證明MSCs 用于急性GVHD的治療效果的臨床病例報(bào)告有力支持了這個(gè)假設(shè)(Le?Blanc， 等.，柳葉刀(The?Lancet).Vol.363，Dgs.1439-1441(2004))。