[發明專利]用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物

無效

• 申請號: 200780001744.3
• 申請日: 2007-01-12
• 公開（公告）號: CN101365447A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 亞利山大·D·C·扎格;阿爾西德·J·扎格
• 申請（專利權）人: BRZ生物技術公司
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61K31/337
• 代理公司: 北京高默克知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉立天

發明領域

本發明涉及用于治療再狹窄病變的含有納米粒子的藥物組合物。 具體而言，本發明包括用于治療再狹窄病變的藥物組合物，該藥物組 合物含有納米粒子、納米膠囊、脂質體、或納米管和一種或多種有或 沒有陽離子涂層的細胞抗增殖活性劑。

發明背景

再狹窄的發展可以用血管造影法觀察，并定義為在阻塞擴張后發 生的冠狀腔直徑減小。

為了避免脈管閉合，將稱為支架的金屬管狀裝置植入。盡管該 技術顯著減輕了再狹窄問題，但并沒有阻止該問題發生。由于支架 植入后因支架內部的扁平內皮細胞和肌細胞異常和過度增殖而出現 冠狀動脈的新阻塞，從而導致血流損害性地停下來。

因此，在大約25％未涂敷藥物的支架植入的情況下出現再狹窄， 根據患者要治療的阻塞性病變和冠狀動脈的臨床和血管造影特性， 該比例可以升高到50％。

近期的研究表明，再狹窄比例可以通過涂敷有能夠抑制新生內 膜增生達幾周的藥物的支架植入而顯著降低。盡管這樣的支架降低 再狹窄達8％，這是通過在冠狀動脈中的治療裝置已經達到的最小比 例，但再狹窄仍持續，并構成有待找到解決方案的嚴重和困難問 題。此外，涂敷有藥物的支架的高成本限制了它們在大多數國家中 正常使用。

幾種技術被用于治療支架內再狹窄，比如球囊擴張導管成形術、 切割球囊、定向的粥樣硬化斑切除術和激光。所有這些技術都非常昂 貴，高度復雜，并且沒有表現出比最簡單且最便宜選擇的球囊擴張導 管更好的結果。

作為用于治療再狹窄病變的技術，還大量研究了用β和γ射線 進行近距放射治療(Braquitherapy)。最初的結果是非常有希望的， 但隨著時間流逝，觀察到該最初結果喪失，這使得該技術具有治標效 應。該技術的其它消極方面在于成本和后勤保障要求很高，因為在使 用γ射線情況下，除了保護和隔離一定區域外，在該過程期間還需 要近距放射治療專業人員以及短期的放射源。因此現在近距放射治療 是一項幾乎棄置不用的技術。

今天，使用涂敷有抗增殖藥物的支架是治療復發指數介于14和 22％之間的再狹窄病變的最好治療策略。但是，高成本和不那么令人 滿意的結果，例如當這些涂敷藥物的支架用于治療原發性病變(即初 期治療病變)所表現出的結果，限制了該治療策略的廣泛使用。

也研究了口服納巴霉素(rapamycin)，使用高劑量時口服納巴霉 素顯示出再狹窄的比例約為22％。成本是合理的，但結果不是很令人 滿意。

納巴霉素或西羅莫司(sirolimus)是作用于細胞周期的G1-S期 的強效抗增殖細胞試劑。其還具有抗菌、抗真菌和免疫抑制的性質。 作為抗增殖細胞試劑，已將其用于冠狀動脈支架中，使得被稱為再狹 窄的支架內新生內膜過多增生的比例明顯降低。在動物和人的幾項體 外研究中表現出該抗增殖的細胞效果。

技術文獻提出的產品和方法，雖然降低了新的支架內再狹窄的比 例，但并沒有出現令人滿意的中期和長期結果。因此，還需要開發一 種方法，該方法具有更好的結果，例如局部灌注含有一種或多種抗增 殖細胞藥物、有或沒有陽離子涂層的納米粒子。

因此，技術文獻既沒有描述也沒有建議用于治療再狹窄病變的藥 物組合物，該藥物組合物含有納米粒子，至少一種活性細胞抗增殖劑， 例如納巴霉素(西羅莫司)或類似物和紫杉醇或類似物，有或沒有陽離 子涂層。本申請描述并要求保護這樣的組合物。

發明概述

總體而言，本發明涉及用于治療再狹窄病變的藥物組合物，所述 藥物組合物含有納米粒子，并含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納 米粒子和/或紫杉醇或類似物的納米粒子，所述納米粒子單獨或者一 起含有，所述納米粒子有或沒有陽離子涂層。

本發明的特征在于，含有一種或多種抗增殖細胞試劑的用于局部 灌注以治療支架內再狹窄病變的納米粒子。

本發明的特征在于，單獨或一起給藥納巴霉素或類似物和/或紫 杉醇和類似物的方法，當與用于再狹窄治療的其它技術相比時，本發 明方法使得該過程的成本更低。

本發明的特征在于一種簡單實行的方法。

發明詳述

本發明的主題是用于治療再狹窄病變的納米粒子，其單獨或一起 含有納巴霉素(西羅莫司)或類似物的納米粒子或者紫杉醇或類似物 的納米粒子，所述納米粒子有或沒有陽離子涂層。