[發明專利]螺環化合物和應用方法

有效

• 申請號: 200780001719.5
• 申請日: 2007-01-14
• 公開（公告）號: CN101431894A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 陳國慶
• 申請（專利權）人: 陳國慶;南京愛德程醫藥科技有限公司
• 主分類號: A01N43/38
• 分類號: A01N43/38;A61K31/40
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

本申請要求提交于2006年1月17日的美國臨時申請60/759,601和提交于 2006年12月30日的美國非臨時申請11/647,823的權益。

技術領域

本發明涉及式(I)的螺環化合物，它們的制備方法，含有它們作為活性成 分的藥物組合物，治療比如與蛋白質酪氨酸激酶相關的疾病狀態的方法，特別 是表皮生長因子(EGF)和血管內皮細胞生長因子(VEGF)，涉及它們作為藥 物的應用方法和它們在制造用于在溫血動物(比如人類)中對酪氨酸激酶降低 作用產生抑制作用的藥物的應用方法。

背景技術

蛋白質酪氨酸激酶已經被確定為細胞調節中的關鍵參與者。它們涉及免疫、 內分泌腺和神經系統生理學和病理學，由此在多種癌癥的發展中被認為是重要 的。蛋白質酪氨酸激酶表示不同和迅速擴張的蛋白質超家族，包括橫跨膜受體 酪氨酸激酶和亦稱為非受體酪氨酸激酶的可溶性胞質酶。

受體酪氨酸基納斯是橫跨細胞膜的較大的酶，并且其具有生長因子(比如 表皮生長因子(EGF))的胞外結合域和起激酶作用從而在蛋白質中磷酸化酪氨 酸氨基酸并且由此影響細胞增殖的胞內部分。還已經表明，具有酪氨酸激酶活 性的表皮生長因子受體(EGFR)在多種人類癌癥中發生突變和/或過表達，比如 腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、頭部和頸腫瘤、食道 癌、婦科學和甲狀腺腫瘤。EGFR是由四種緊密相關的受體組成的受體酪氨酸激 酶家族的原型成員，所述四種緊密相關的受體稱為EGFR、HER₂(人類EGF- 相關的受體)、HER₃和HER₄(Pinkas-Rramarski?R，Eilam?R，Ahoy?I，Levkowitz G，Lonai?P，Yarden?Y.Differential?expression?of?NDF/neuregulin?receptors?ErbB-3 and?ErbB-4?and?involvement?in?inhibition?of?neuronal?differentiation.Oncogene 1997；15：2803-2815)。所有這些橫跨膜受體都包括改性受體自身以及下游信號 分子上的酪氨酸殘基的固有激酶活性。當生長因子的EGF家族成員與受體結合 時，該激酶活性得到激化。配體誘發的EGFR活化引發活化基因表達和誘發細 胞響應(比如細胞周期前進或者分化)的信號級聯放大。已經確信，這種高度 調節的信號途徑的異常活化促進多種致腫瘤過程，包括增強的細胞增殖、防止 細胞程序死亡、腫瘤細胞侵入和轉移(Huang?SM，Harari?PM.Epidermal?growth factor?receptor?inhibition?in?cancer?therapy：biology，rational?and?preliminary?clinical results.Invest?New?Drugs?1999；17：259-269)。

各個受體由三部分域組成：胞外配體結合域、跨膜結構域和胞內酪氨酸激 酶域。活性型受體是一種二聚體，其可以通過合并相同的受體對(均二聚)或 者不同的受體對(雜二聚)形成。EGFR具有兩種主要的配體，表皮生長因子 (EGF)和轉化生長因子(TGF)。在結合配體之后，受體二聚體導致胞內酪氨 酸激酶的活化。這始于多種隨后引發胞內信號處理級聯的磷酸化作用事件。

據此，已經確認，受體酪氨酸激酶的抑制劑可以用作哺乳動物癌細胞生長 的選擇性抑制劑。

正常的血管形成在多種過程中起著重要作用，包括胚胎發育、創傷愈合和 雌性幾種組分的再生功能。不期望或者病理血管形成與疾病狀態相關，包括糖 尿病性視網膜病、牛皮癬、癌癥、風濕性關節炎、粥瘤。腫瘤血管形成、新血 管的形成和它們的滲透性主要通過(源于腫瘤的)血管內皮細胞生長因子 (VEGF)調節，其經至少兩種不同的受體發揮作用：VEGF-R₁(fms-相似酪氨 酸激酶，FIt-1)；和VEGF-R₂(激酶域區域，KDR/胎兒肝激酶-1，FIk-1)。VEGF KDR受體對血管內皮細胞是高度特異的(供評論，參見：Farrara等人，Endocr. Rev.1992，13，18；Neufield等人，FASEBJ.1999，13，9)。