[發(fā)明專利]比阿培南二聚物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710307231.7
• 申請日: 2007-12-29
• 公開（公告）號: CN101293892A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 夏鳴;張斐;李小敏;許向陽
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及比阿培南二聚物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

比阿培南屬于碳青霉烯類抗生素，這是一類非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

式I

作為臨床常用藥物，β-內(nèi)酰胺類抗生素常見的不良反應(yīng)是速發(fā)型過敏反應(yīng)。研究表明導(dǎo)致過敏反應(yīng)的真正原因并不是藥物本身，而是在其生產(chǎn)、貯存、使用過程中由藥物自身形成的聚合物。

國內(nèi)外對青霉素類和頭孢類等典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物的分離分析方法探討得比較全面，但反映碳青霉烯類抗生素聚合物研究現(xiàn)狀的報道較少，其聚合物的制備方法也鮮有報道。文獻中常采用的聚合物分析、制備方法是凝膠色譜法，該法靈敏度較低，操作較為繁瑣。

目前尚未有比阿培南二聚物的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種如下結(jié)構(gòu)的新化合物：比阿培南二聚物。

式II

化學名稱為：2，2’-〔(2R，3S，7R，8S)-1，6-雙(6，7-二氫-5H-吡唑〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-4-鎓內(nèi)鹽-6-基硫)-2，7-二甲基-5，10-二氧代-2，3，5，7，8，10-六氫二吡咯并〔1，2-a：1’，2’-d〕吡嗪-3，8-二基〕雙〔(2S，3R，2’S，3’R)-3-羥基丁酸〕

本發(fā)明的目的之二是提供一種制備以上化合物的方法，為實現(xiàn)上述目的，采用以下分離制備工藝：

首先，稱取比阿培南原料，以酸性水溶液為溶劑，配制成溶液。所述酸性水溶液的pH調(diào)節(jié)劑為醋酸、鹽酸、硫酸或磷酸，調(diào)節(jié)pH為1≤pH＜7；比阿培南溶液的濃度優(yōu)選3～50mg/ml。

將此溶液置于25～100℃環(huán)境溫度中(25～50℃環(huán)境下放置24小時，51～100℃環(huán)境下放置1～4小時)，過濾，備用。

再利用反相高效液相色譜方對上述比阿培南溶液進行分離，制備二聚物。

具體色譜條件如下：

流動相：水(pH＝3～7，pH調(diào)節(jié)劑為醋酸或醋酸銨)/乙睛(93∶7)；流速1～5ml/min；色譜柱：碳十八健合硅膠柱；檢測波長220nm；等度洗脫。

同時，用HPLC對制備收集的二聚物組分純度檢測，剩余部分置于4℃冰箱冷藏，備用。

隨后，將制備收集的二聚物組分轉(zhuǎn)移至茄型瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙腈，條件為：水浴25℃，真空度為0mbar，轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為60RPM，此條件下穩(wěn)定約2小時。

最后，將旋蒸后樣品轉(zhuǎn)移至30ml西林瓶中，每瓶分裝5ml，置于-20℃環(huán)境中冷凍干燥。

最終二聚物用HPLC分析其純度，并采用LC-MS確證其結(jié)構(gòu)。

比阿培南為全合成抗生素類產(chǎn)品，由于空間位阻效應(yīng)，其聚合物多為二聚物。本發(fā)明采用反相高效液相色譜法對比阿培南二聚物進行了分離制備，該方法簡單，收得率高，產(chǎn)品純度達98％以上(HPLC)，可作為比阿培南雜質(zhì)對照品，便于控制比阿培南及相關(guān)制劑的二聚物的量。

最終二聚物產(chǎn)品用核磁共振、質(zhì)譜進行結(jié)構(gòu)鑒定，附數(shù)據(jù)說明。

1、LC-MS(ESI(+))

分子離子峰(M+1)，m/z為701。

2、NMR