[發(fā)明專利]阿戈美拉汀在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710306141.6
• 申請(qǐng)日: 2007-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN101185644A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·斯佩丁;E·莫塞爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑟維爾實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號(hào): A61K31/165
• 分類號(hào): A61K31/165;A61P43/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或式(1)的N-[2-(7-甲氧基-1萘基)乙基]乙酰胺及其水合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular?leukomalacia)的藥物中的用途。

背景技術(shù)

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氨基1-萘基)乙基]乙酰胺具有雙重特性，一方面，它是褪黑素能系統(tǒng)的受體的激動(dòng)劑，另一方面，它是5-HT_2C受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使得它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，更尤其是在重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖癥的治療中具有活性。

歐洲專利說明書EP0?447?285和EP?1?564?202中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其制備和其在治療中的用途。

發(fā)明內(nèi)容

申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其水合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽具有有價(jià)值的性質(zhì)，這使得其可用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化。

腦室周圍白質(zhì)軟化是早產(chǎn)兒腦性癱瘓最常見的原因。這種早期新生兒障礙起因于腦室周圍白質(zhì)環(huán)單發(fā)性或多發(fā)性損傷的形成，發(fā)生于產(chǎn)前期或新生兒期、受孕后20至34周，甚至例外地直至足月。腦室周圍白質(zhì)軟化是早產(chǎn)兒大部分運(yùn)動(dòng)后遺癥的原因。然而，其它神經(jīng)學(xué)后遺癥或其它并發(fā)癥雖然不太常見，但也可以觀察到，表明損傷擴(kuò)展到了腦室周圍白質(zhì)以外：顱腦周長的生長異常，實(shí)質(zhì)上表明樹突的增殖異常和/或退化；相關(guān)皮質(zhì)損傷繼發(fā)的智力缺陷；影響二分之一或三分之一學(xué)齡(即7歲開始上學(xué)時(shí))兒童的特定的發(fā)育障礙；聽覺或視覺放射損傷繼發(fā)的感覺缺陷(雖然罕見)；嬰兒猝死率的增加。除了父母面對(duì)神經(jīng)學(xué)后遺癥問題或孩子死亡所遭受的痛苦之外，就是醫(yī)療小組面對(duì)往往沒有其它早產(chǎn)并發(fā)癥的新生兒出現(xiàn)廣泛的腦室周圍白質(zhì)軟化時(shí)完全束手無策的無助：事實(shí)上，目前還沒有能預(yù)防或限制這類損傷擴(kuò)展的治療策略。此外，多胎妊娠率的增加和以往高度早產(chǎn)兒存活率限制的進(jìn)一步下降正在導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率的公認(rèn)的增加，這是新生兒學(xué)家所面臨的主要挑戰(zhàn)。近來該病癥的原因已被確定為是多因素的：受孕前、產(chǎn)前和圍產(chǎn)期因素可能與大腦發(fā)育過程中損傷的形成有關(guān)。在這些因素中可被提及的是缺氧-缺血事件、內(nèi)分泌失衡、遺傳因素、與生長因子有關(guān)的障礙、母體感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子過度生成、接觸促炎藥物等。這些多種危險(xiǎn)因素具有共同的分子表現(xiàn)，尤其是興奮性氨基酸的過度釋放和反應(yīng)性氧化物種生成量的增加。

申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀具有神經(jīng)保護(hù)作用，該作用可以促進(jìn)繼發(fā)性腦室周圍白質(zhì)損傷的修復(fù)機(jī)制。因此，阿戈美拉汀構(gòu)成了一種治療腦室周圍白質(zhì)軟化的新方法。此外，阿戈美拉汀具有耐受性良好和沒有藥物相互作用的特性，這使其尤其適用于該適應(yīng)癥的治療。

因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀及其水合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物組合物中的用途。

本發(fā)明尤其涉及如專利申請(qǐng)EP?1?564?202中所述以晶形II的形式獲得的阿戈美拉汀在制備用于治療腦室周圍白質(zhì)軟化的藥物組合物中的用途。

藥物組合物將以適于口服、胃腸外、透皮、鼻、直腸或經(jīng)舌途徑施用的形式、尤其是以可注射制劑、片劑、舌下片、glossettes、明膠膠囊劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑等形式存在。

除了阿戈美拉汀之外，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等的賦形劑或載體。

可作為非限制性實(shí)例被提及的有：

◆稀釋劑：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，

◆潤滑劑：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，

◆粘合劑：硅酸鋁和硅酸鎂、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，

◆崩解劑：瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。

有效的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、施用途徑、疾病的性質(zhì)以及任何聯(lián)合治療而異，為每24小時(shí)1mg至50mg阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀的日劑量優(yōu)選為每天25mg，可增加至每天50mg。

具體實(shí)施方式

藥物組合物：

制備1000片片劑的處方，每片含有25mg活性成分：

N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺…………………………………25g