[發(fā)明專利]含有氨氯地平系列鹽和沙坦類藥物的治療組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710304779.6
• 申請日: 2007-12-29
• 公開（公告）號: CN101468002A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王海勇;陳艷明;付俊昌
• 申請（專利權(quán)）人: 北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4184;A61K31/41;A61P9/12;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽，具體包括樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門冬氨酸鹽、馬來酸鹽及甲磺酸鹽，和沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含氨氯地平系列鹽組合物和沙坦類化合物組合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)。

背景技術(shù)

高血壓已經(jīng)成為危害人類健康的主要殺手之一。目前，歐美一些國家高血壓發(fā)病率已高達20％，據(jù)統(tǒng)計，美國有4300萬人患高血壓；我國高血壓平均發(fā)病率為11.88％，我國超過1.4億人患高血壓，富裕城市(如北京、上海、廣州)已高達14％，近年來，并且還在以每年超過300萬人的速度增長。

世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為成人血壓超過21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血壓按發(fā)病分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓，其中原發(fā)性高血壓約占90％；繼發(fā)性高血壓約占5％～10％。血壓升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。原發(fā)性高血壓是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，病因未完全闡明，但其藥物治療在近幾十年中已有顯著進展。

由于高血壓的影響，每年又有大量的人患有腦出血、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重的可導(dǎo)致殘疾、甚至死亡。合理應(yīng)用抗高血壓藥物，確能控制血壓并減少或防止心、腦、腎等并發(fā)癥，如心衰、猝死等，從而降低發(fā)病率及死亡率，延長壽命。多數(shù)高血壓患者最終需長期服藥以控制癥狀，若能配合非藥物治療，如低鹽飲食、減少飲酒、控制體重、改變生活方式等，可取得更好的效果。

抗高血壓的藥物很多，根據(jù)藥物的作用機理及部位，可將抗高血壓藥物分成以下幾類：(一)利尿藥，主要影響血容量的抗高血壓藥，如氯噻嗪類利尿劑；(二)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，影響血管緊張素II形成的抗高血壓藥，如卡托普利；(三)β受體阻斷藥，如普萘洛爾；(四)鈣拮抗藥，如硝苯地平；(五)交感神經(jīng)抑制藥，包括1.主要作用于中樞部位的抗高血壓藥，如可樂定；2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥，如美加明；3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥，如利血平，胍乙啶等；4.腎上腺素能受體阻斷藥，如哌唑嗪、拉貝洛爾。(六)作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，如肼屈嗪。

近年來，由于分子生物學(xué)、生物化學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，血管緊張素II受體抑制劑的研究進展迅速，并有了重大的突破。血管緊張素II受體有四種亞型，即AT₁、AT₂、AT₃和AT₄。在人體心血管、腎上腺皮質(zhì)和腎臟中，AT₁受體占絕對優(yōu)勢，目前用于臨床治療的藥物是具有選擇性的AT₁受體抑制劑。

自1994年血管緊張素II(Ang?II)受體抑制劑上市后，研究人員在其母核的基礎(chǔ)上，對其化合物結(jié)構(gòu)加成、衍生、修飾，不斷增強了其降血壓療效，延長了作用時間，減少毒副作用，進一步推動了這類藥物的發(fā)展進程，從而形成了稱之為“沙坦類”的系列化學(xué)藥物。沙坦類藥物是近年來研制的一類新型藥物，具有全新的降壓機理，降壓作用平穩(wěn)、療效好、作用時間長、患者耐受性好，目前已成為抗高血壓的一線治療用藥，目前正在開展其治療糖尿病和心衰的臨床研究。目前臨床使用的血管緊張素II受體抑制劑為非肽類藥物，包括氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦。

氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開于美國專利4,572,909，該文在此引作參考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4,879,303，該文在此引作參考，公開了氨氯地平苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、乙酸及鹽酸鹽的制備及藥學(xué)性質(zhì)研究結(jié)果。中國專利CN99117428也公開了氨氯地平甲磺酸鹽，該文在此引作參考。中國專利CN03164956公開了氨氯地平焦谷氨酸鹽，該文在此引作參考。中國專利CN03820876公開了氨氯地平樟腦磺酸鹽，該文在此引作參考。中國專利CN00,124,812公開了氨氯地平煙酸鹽，該文在此引作參考。氨氯地平煙酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下：