[發明專利]纖維素類固體腸溶包衣材料的沉析改進方法

無效

• 申請號: 200710303604.3
• 申請日: 2007-12-20
• 公開（公告）號: CN101225115A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發明（設計）人: 邵自強;孟玲鈴;王文俊;李永紅;田武
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C08B11/20
• 分類號: C08B11/20;C08K3/18
• 代理公司: 北京理工大學專利中心
• 代理人: 張利萍

技術領域

本發明屬于纖維素類固體腸溶包衣材料的沉析改進方法，更確切地說是一種使纖維素類固體腸溶包衣材料能形成均一、密實粉末狀顆粒的方法。它屬于高分子化學技術領域，其國家專利分類號為XXX。

背景技術

固體腸溶包衣材料是通過在纖維素的大分子鏈上引入一些酯基，使纖維素衍生物至少有一種酯基附著于葡萄糖環上。通過改變酯基的比例，使其溶解在不同PH值的緩沖溶液中，因而具有特殊的PH敏感特性。主要用途是使藥物在苛刻的胃部環境中保持完整，而當藥物達到腸類時迅速釋放。固體腸溶包衣材料對藥物的實際應用和療效的發揮起著關鍵性作用，特別是在緩控釋制劑、靶向制劑中的作用更為突出。可以說，一個特定輔料的開發和改進，意味著開發出一種新制劑或一類新劑型。

國外從80年代就有相關專利對纖維素腸溶材料進行報道，而且羥丙基甲基纖維素酞酸酯等一些常見纖維素類固體腸溶輔料已經被載入藥典。其中羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)已經工業化。迄今為止，我國還沒有實現纖維素類固體腸溶輔料的國產化。主要原因是，在合成纖維素類固體腸溶材料的過程中體系粘度較高，如果找不到合理、便捷的沉析方法，產品很難從粘稠的冰醋酸體系中分離出來，并且產品的游離酸含量高，達不到藥典規定的要求。

美國專利US5925181公開了在纖維素醚半酯的合成達到3.5小時后，將反應混合物冷卻到50℃，然后加入基于羥丙基甲基纖維素3.6倍的純化水，急速攪拌，以沉淀合成的纖維素醚酯。然后再用水洗滌，除去未反應的副產物。但將反應體系冷卻到50℃時，大部分的纖維素醚酯(例如：HPMCT、HPMCP)會凝固。而且加入基于羥丙基甲基纖維素3.6倍的純化水后，體系不會沉淀出纖維素醚酯的固體粉末狀顆粒，體系仍然呈粘稠的狀態。用水洗滌產品后，會有較嚴重地結團現象，需要經過粉碎工藝。得到的產品顆粒不密實，而且游離酸含量較高。

歐洲專利UP0219420公開了在羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)反應的后期，往粘稠的反應體系中加入12倍于羥丙基甲基纖維素的純化水。然后再用大量的純化水洗滌產品。但在高溫的條件下，產物纖維素醚酯很難在大量的純化水中沉淀。

美國專利US4226981公開了合成羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)等纖維素醚酯的反應后期，往粘稠的反應體系中加入10倍于羥丙基甲基纖維素的純化水。然后再用大量的純化水洗滌產品。但在高溫的條件下，產物纖維素醚酯很難在大量的純化水中沉淀。而且用大量的純化水洗滌后，很難形成顆粒均勻的粉末，游離酸含量較高。

美國專利US5,700,929公開了在羥丙基甲基纖維素偏苯三甲酸酯(HPMCT)反應的后期，在反應冷卻后加入1.68倍于羥丙基甲基纖維素的純化水，然后加入0.47倍于羥丙基甲基纖維素的濃鹽酸，最終將反應體系倒入大量的純化水中進行沉淀。由于羥丙基甲基纖維素偏苯三甲酸酯沒有在體系中沉淀出來，在大量的純化水洗滌過程中會有較嚴重的結團現象，導致游離酸含量較高。而后期加入了濃鹽酸，會產生較大的污染，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種將產物纖維素醚酯直接沉析在反應體系中的生產工藝，將濃度為15％、質量為4倍于羥丙基甲基纖維素的醋酸水溶液和質量為0.025倍于羥丙基甲基纖維素的雙氧水溶液復配，在反應后期向反應體系中加入醋酸/雙氧水混合水溶液，然后將反應體系在35～60分鐘內降溫至25℃～30℃，再向反應體系中加入質量為3.5～6倍于羥丙基甲基纖維素的純化水進行沉析，最后將反應物離心、洗滌、烘干。

本發明的技術方案為：

1)稀釋、漂白纖維素醚酯：將濃度為15％、質量為4倍于羥丙基甲基纖維素的醋酸水溶液和質量為0.025倍于羥丙基甲基纖維素的雙氧水溶液復配成混合溶液，于反應后期，向反應體系中緩慢加入該混合溶液。

2)降溫步驟：在稀釋、漂白階段后，將反應體系降溫至25℃～30℃；其時間控制在35分鐘到60分鐘。

3)沉析纖維素醚酯：在降溫階段后，向反應體系中緩慢加入純化水；其質量為3.5～6倍于羥丙基甲基纖維素。

4)沉淀洗滌：反應結束后將反應物放入離心機離心，然后進行洗滌、離心，最后放入真空烘箱中于70℃下烘干，防潮保存。