[發明專利]一種治療實體腫瘤的拓撲替康緩釋植入劑

無效

• 申請號: 200710203060.3
• 申請日: 2007-12-14
• 公開（公告）號: CN101185634A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發明（設計）人: 孔慶忠;孔慶真
• 申請（專利權）人: 山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種治療實體腫瘤的拓撲替康緩釋植入劑，屬于藥物技術領域。

(二)背景技術

近年的研究表明，腫瘤化療失敗的關鍵原因在于現有方法未能在腫瘤部位獲得有效藥物濃度。低劑量藥物接觸不僅不能殺傷腫瘤，而且容易導致耐受性的產生。單純提高給藥濃度又受到全身毒性的限制。因此，選擇性的提高局部藥物濃度已經成為當前研究的熱點。

拓撲替康(Topotecan?Hydrochloride，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羥基-1H-吡喃[3’，4’：6，7]中氮)為拓撲異構酶I的抑制劑，研究顯示拓撲替康有很強的抗腫瘤活性和廣泛的抗癌譜。臨床前的體內抑瘤試驗中對P388及L121白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亞株、Lew’s肺癌、ADJ-PC6漿細胞瘤、M5076卵巢肉瘤、乳腺癌16/c、結腸腺癌38及51、Wadison肺癌等動物移植性腫瘤療效顯著。作用方式是通過對拓撲異構酶I的抑制。拓撲異構酶I可誘導DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，本藥可與拓撲異構酶I-DNA復合物結合并阻止這些單股斷鏈的重新連接，其細胞毒作用是在DNA的合成中，是S期細胞周期特異性藥物。本藥與拓撲異構酶I和DNA形成的三元復合物與復制酶相互作用時產生雙股DNA的損傷。而哺乳動物的細胞不能有效地修復這些雙股DNA鏈的中斷。

目前，拓撲替康用于小細胞肺癌和晚期轉移性卵巢癌經一線化療失敗者。推薦劑量為1.2mg/m2/日，靜脈輸注30分鐘。持續5天，21天為一療程。

由于拓撲替康嚴重的肝腎毒性和骨髓抑制，其臨床效果的發揮受到了極大地限制。最新的研究表明拓撲替康單獨或聯合對多種腫瘤有治療作用，特別是局部應用對許多實體腫瘤表現出常規療法難以實現的優越性，見中國專利(ZL?200510042430.0)。然而現有的方法所制成的緩釋制劑釋藥較快且不穩定，因而不能較好地發揮其臨床效果。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種新的緩釋植入劑，用于治療實體腫瘤，不僅效果明顯，其全身毒性明顯減輕。

本發明基于現有技術的不足，本發明通過大量創造性勞動，用新的緩釋輔料和組成配比制成新的緩釋制劑，釋藥緩慢且平穩，從而更好地發揮拓撲替康的臨床效果。

本發明治療實體腫瘤的緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的拓撲替康、緩釋輔料和一定量的緩釋調節劑，其中各組成成分的重量比為：

(1)拓撲替康???????0.01％-40％

(2)緩釋輔料???????60％-99％

(3)緩釋調節劑?????0-15％

本發明的拓撲替康可為其各種鹽，其中以鹽酸鹽為優選，在緩釋植入劑中的重量百分比可為0.01％到40％，以0.1％-20％為優選，以0.5％-10％為最優選。

已知的緩釋輔料很多，然而，并非所用的緩釋輔料均適合于藥物的釋放，特別是就特定的藥物而言，選擇其適合的緩釋輔料而滿足合適的釋藥行為需經大量創造性的勞動才可實現。

經廣泛的研究篩選后發現，在大量的緩釋輔料中，適合本發明的緩釋輔料主要選自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))中的一種或其組合。其中，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值為15000-25000、25000-35000或35000-60000，其中以15000-30000、30000-45000為優選，以15000-30000為最優選；聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值為10000-20000、20000-30000、30000-40000或40000-80000。其中以15000-25000、25000-35000、35000-45000為優選，以15000-35000為最優選。

緩釋調節劑可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合，其中以木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合為優選，以鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合為最優選。緩釋調節劑在緩釋植入劑中的重量百分比為0-15％，但以1％-15％為優選，但以5％-10％為最優選。