[發明專利]含烷化劑的溫控緩釋注射劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710202619.0
• 申請日: 2007-11-22
• 公開（公告）號: CN101273962A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 孔慶忠;俞建江
• 申請（專利權）人: 山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K45/06;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.?一種含烷化劑的溫控緩釋注射劑，其特征在于溫控緩釋注射劑由以下成分組成：

A：烷化劑????????????????0.01-40％

B：兩親性共聚物??????????5％-40％

C：溶媒??????????????????60％-90％

D：調節劑????????????????0-15％

以上為重量百分比，

其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環境中為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含烷化劑在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數周到數月；溫控緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)；

兩親性共聚物選自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物；

烷化劑選自環磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環磷酰胺、4H-過氧環磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌之一或其組合；

溶媒為滅菌后可體內注射的水溶液，選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、細胞培養液，體液、組織液、緩沖液、磷酸鹽緩沖液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60％-99％。

2.?根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于烷化劑在溫控緩釋注射劑中的重量百分比為0.001％-40％。

3.?根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于兩親性嵌段共聚物的平均分子量選自500-5000、5000-20000、20000-30000。

4.?根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯與丙交酯的摩爾比選自10-15∶1、5-10∶1、或1-5∶1。

5.?根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可為200-20000。

6.?根據權利要求1和5所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所用的藥物釋放調節劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合；藥物釋放調節劑在緩釋注射劑的重量百分比為0-15％。

7.?根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所述溫控緩釋注射劑的制備方法選自下列之一：

(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的烷化劑，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-10℃或以下儲存備用。應用前復溶、體內注射；

(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和烷化劑，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和烷化劑充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；

(3)先配制烷化劑制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-10℃或以下儲存備用。應用前復溶后體內注射；

(4)分別配制烷化劑水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將烷化劑水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；

(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的烷化劑混合，然后加溶媒制成溫控緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；或

(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的烷化劑混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用。

以上方法中可加入0-15％的調節劑。