[發明專利]一種含雷莫司汀的抗癌組合物

無效

• 申請號: 200710201045.5
• 申請日: 2007-07-11
• 公開（公告）號: CN101088562A
• 公開（公告）日: 2007-12-19
• 發明（設計）人: 孫娟;張紅軍;俞建江;鄒會風
• 申請（專利權）人: 濟南康泉醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/7008;A61K9/10;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/42;A61P35/00
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(一)技術領域

本發明涉及一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或雷莫司汀的抗癌組合物，為抗癌緩釋注射劑和緩釋植入劑，屬于藥物技術領域。

(二)背景技術

作為一類常用的化療藥物，酪氨酸激酶抑制劑已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其顯著的毒性反應極大地限制了該類藥物的廣泛應用。

由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度。另外，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti?PA，Cancer?Res.2000，60(9)：2497-503))。所以，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。

另外，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在化療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang?Y，et?al.，Int?J?Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，研究既方便操作，能在腫瘤局部維持高的藥物濃度又能增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為當前一個重要課題。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或雷莫司汀的抗癌藥物組合物，具體而言，是一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或雷莫司汀的抗癌緩釋注射劑或緩釋植入劑。

酪氨酸激酶抑制劑作為一類新的抗癌藥物，國內外已廣泛用于治療多種實體腫瘤。然而在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。

除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括酪氨酸激酶抑制劑的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。

本發明發現，雷莫司汀與酪氨酸激酶抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強；除此之外，將酪氨酸激酶抑制劑與雷莫司汀的組合制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。

本發明還發現，就具有抗癌活性的成分如酪氨酸激酶抑制劑與雷莫司汀而言，并非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072；Wenbin?Dang等，Journal?of?Controlled?Release(1996)，42：83-92；Eric?P.Sipos等，Cancer?Chemother?Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence?K.Fung等，Cancer?Research(1998)，58：672-684)。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。