[發明專利]一種含鹵素的喹唑啉分子中芐基的脫除新方法有效

申請號：	200710191489.5	申請日：	2007-12-20
公開（公告）號：	CN101182311A	公開（公告）日：	2008-05-21
發明（設計）人：	朱永強;張連第;趙欣;丁磊;楊少寧;朱新榮	申請（專利權）人：	江蘇先聲藥物研究有限公司
主分類號：	C07D239/88	分類號：	C07D239/88
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種鹵素喹唑啉分子芐基脫除新方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及分子中含有鹵素的喹唑啉選擇性脫除芐基而保留鹵素的新方法。它屬于有機化學技術領域。

背景資料

有些結構復雜的化合物在合成過程中，其羥基、氨基和羧基常常需要保護。芐基在有機合成中是一種最常用的保護基，因為芐基易于引入有機化合物中，而且非常穩定。目前已有20多種不同的芐基型官能團用于保護醇、酚、羧酸及酰胺等。但這些芐基官能團在完成其保護基的使命后往往還需要脫去。目前，針對不同含芐基的化合物，其芐基的脫除方法較多。但有關分子中同時含有鹵素和芐基時，選擇性脫除芐基而保留鹵素的方法文獻報道較少。

喹唑啉類化合物具有許多的生物活性，被廣泛地用于藥物合成中，如它們可以應用于抗癌藥、肌肉松弛劑、安眠藥、抗炎藥、利尿藥和抗高血壓藥等的合成中。具體地如抗腫瘤藥曲美沙特、鎮靜藥甲喹酮、抗高血壓藥多沙唑嗪和酮舍林等藥物的關鍵藥效團就是喹唑啉。目前，阿斯利康公司上市的抗腫瘤重磅炸彈藥物吉非替尼(英文名gefinitib，商品名易瑞沙(Iressa))的關鍵部分便含有喹唑啉結構，所以現在喹唑啉類化合物的合成成為目前研究的熱點之一。

中國專利200610001544.5和200610045240.9采用強酸-三氟乙酸對芐基保護的喹唑啉進行脫芐，不僅成本較高，產率低，對設備要求也非常苛刻，工藝后處理較為繁瑣，而且也對環境造成了嚴重的污染，不適合大規模的工業化生產。中國專利200610081237.2采用Pd/C催化加氫脫芐，反應使用易燃、易爆的氫氣，同時反應時間非常長(反應需要12小時)，而且反應中使用的溶劑為高沸點的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，后處理需要蒸除，亦不適合工業化生產。專利US?20070167470報道了另外一種脫芐的方法：發明者用Pd/C-HCOONH₄對下列化合物(I)進行脫芐反應，但得到的產品中含有芐基和鹵素同時被脫去的產物，造成了產物分離的困難，同時反應時間也較長(5小時)。

發明內容

本發明的目的是尋找一種高產率、高選擇性催化脫芐制備(II)的新方法。

本發明所采用的技術方案如下：本發明通過下述反應制備通式(II)所示結構式化合物。

本發明還提供了化合物(II)的制備方法：以化合物(I)為起始原料，Pd/C為催化劑，1，4-環己二烯為供氫劑，在一定的溶劑和溫度下，中性條件惰氣保護下一步反應制得化合物(II)，粗產品(II)在混合溶劑A/B體系中進行重結晶可制得純度非常高的化合物(II)。

其中：

Z為N或O原子；

R₁為2-F，4-F、或者是2，4-二氟；

R₂為3-Cl或4-Br；

其中，化合物(I)的合成可以參考以下文獻合成：

(1)Li，F.；Feng，Y.Q.；Meng，Q.Q.Li，W.H.；Li，Z.M.；Wang，Q.R.；Tao，F.G.ARKIVOC.2007，(i)，40-50.

(2)Stevenson，T.M.；Kazmierczak，F.；Leonard，N.J.J.Org.Chem.1986，51，616-620.

(3)Matsuno，K.；Ushiki，J.；Seishi，T.；Ichimura，M.；Giese，N.A.；Yu，J.C.；Takahashi，S.；?Oda，S.；Nomoto，Y.J.Med.Chem.2003，46，4910-4925.