[發明專利]1,2,3－O－三－乙酰基－5－脫氧－D－核糖的合成方法

無效

• 申請號: 200710191269.2
• 申請日: 2007-12-07
• 公開（公告）號: CN101182342A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 朱仁發
• 申請（專利權）人: 合肥學院
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司
• 代理人: 余成俊

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法，特別涉及一種廣譜、高效、低毒抗腫瘤藥物，如5′-脫氧-5氟尿嘧啶核苷、5′-脫氧-5氟胞嘧啶核苷、5′-脫氧胸苷、5′-脫氧腺苷、卡培他濱等5′-脫氧核苷類藥物的重要中間體制備方法，具體說是1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖的合成方法。

背景技術

1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖是合成核苷類藥物的重要中間體，目前該中間體的合成方法是以肌苷為原料與醋酐反應制備的(王成舉、湯東林，專利公開號：CN200710019873.7，熔點66～67℃)。由于用碘/咪唑/三苯基膦體系使肌苷核糖5位羥基取代，成本較高，且乙酰化斷鍵溫度較高，副產物較多，難以結晶。

發明內容

本發明的目的是提供一種1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖的合成方法，以D-核糖起始原料，依次經甲苷化、丙叉化、酯化(一鍋法)、還原、水解、乙酰化得到1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖，副產物少，工藝簡單，反應條件溫和，易于控制，產品得率與純度高。

本發明的技術方案如下：

一種1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖為起始原料經甲苷化、丙叉化、酯化得到中間體(I)2，3-O-異丙叉基-5-O-對甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中間體(I)經碘化納或碘化鉀碘代反應得到中間體(II)無色油狀物2，3-O-異丙叉基-5-碘代-5-脫氧-D-呋喃甲苷，中間體(II)經催化氫化得到產物中間體(III)2，3-O-異丙叉基-5-脫氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目標產物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖。

所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次進行下列步驟：

(1)、將D-核糖與無水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用濃硫酸調節至pH3～4，30℃攪拌反應至結束，TLC過程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺調節反應液至pH6-7，抽濾，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入對甲苯磺酰氯酯化，反應得到中間體(I)；

(2)、將中間體(I)用丁酮加熱溶解，加入碘化鈉或碘化鉀加熱回流至原料消失，TLC過程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，濾除無機鹽，回收溶劑至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗滌有機相，用無水硫酸鈉或鎂干燥，回收溶劑得中間體(II)；

(3)、中間體(II)用甲醇與三乙胺溶解，通氫氣進行氫化至不吸收氫氣為止，將反應液靜置，吸取上清液，再用無水甲醇洗滌催化劑2～3次，合并甲醇液，回收溶劑至干，用二氯甲烷萃取，水洗滌，干燥得中間體(III)2，3-O-異丙叉基-5-脫氧-D-呋喃甲苷；

(4)、中間體(III)加入水中，用乙酸或鹽酸調節pH3-4，在強酸型陽離子樹脂存在的條件下，于50～60℃水解，反應結束后，用碳酸氫鈉調節溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反應產物中加入無水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室溫攪拌反應至反應結束，將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分離、用甲醇結晶得到白色固體1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖。

所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脫氧-D-核糖的合成方法，其特征在于更具體的步驟為：

(1)、將D-核糖與3～8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用濃硫酸調節至pH3～4，攪拌，反應至結束，TLC檢測原料點消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺調節反應液至pH6-7，過濾，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入1.1～1.2倍量摩爾比對甲苯磺酰氯酯化，室溫攪拌24h，將反應液倒入冰水中劇烈攪拌，析晶、抽濾水洗滌、50℃干燥得白色固體，2，3-O-異丙叉基-5-O-對甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；

(2)、將2，3-O-異丙叉基-5-O-對甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量體積的2-丁酮加熱溶解，加入3倍量摩爾比碘化鈉或碘化鉀加熱回流進行碘代反應，至反應結束，TLC檢測原料點消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，將反應液冷卻，過濾去無機鹽，減壓回收溶劑，在二氯甲烷、水中分配，水層用二氯甲烷洗滌，合并有機層，水洗，干燥得到2，3-O-異丙叉基-5-碘代-5-脫氧-D-呋喃甲苷；