[發明專利]香豆素單體化合物在制備尿酸轉運子URAT1抑制藥物中的應用

無效

• 申請號: 200710190134.4
• 申請日: 2007-11-15
• 公開（公告）號: CN101181262A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 孔令東;潘穎;李建梅;王闖
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K31/37
• 分類號: A61K31/37;A61K31/7048;A61P19/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所
• 代理人: 闕如生

技術領域：本發明涉及系列香豆素類單體化合物的新用途，具體是：包含相同結構單元的香豆素類單體化合物(I、II、III、IV)在制備尿酸轉運子URAT1抑制藥物中的應用。

背景技術：尿酸排出減少或生成增加，可導致血液中尿酸濃度增高，直接或間接引起相關疾病。尿酸的排泄是一復雜過程，尿酸隨血液循環流入腎小球時，游離型的尿酸將全部濾過；在近端腎小管有約99％尿酸鹽被重吸收(Diamond?HS，Meisel?AD.Postsecretory?reabsorption?of?urate?in?man.Arthritis?And?Rheumatism，1975，18(6)：805-809.)。位于近曲小管的尿酸轉運子(蛋白)URAT1參與尿酸重吸收過程，通過與陰離子的交換將尿酸鹽由管腔轉運入細胞。URAT1蛋白主要分布于腎皮質近曲小管上皮細胞向腔膜，是一個電中性的尿酸轉運蛋白。URAT1基因由Enomoto等于2002年首先從人腎臟克隆出來，位于染色體11q13，由SLC22A12基因編碼，由10個內含子9個外顯子組成，擁有12個跨膜結構域，其cDNA全長2642bp，編碼區1659bp，編碼含555個氨基酸的蛋白質。原發性腎低尿酸血癥(hypouricemia)病人的SLC22A12基因缺陷病例進一步證明人的URAT1(hURAT1)參與尿酸的重吸收(Atsushi?Enomoto，Hiroaki?Kimura，ArthitChairoungdua，Yasuhiro?Shigeta，et?a1.Molecular?identification?of?a?renal?urate-anionexchanger?that?regulates?blood?urate?levels.Nature，2002，417(6887)：447-452)。

化合物I、II、III和IV為包含相同結構單元的香豆素類單體化合物，其常用名、結構式、分子式和美國化學文摘收錄號(CAS?No.)見下：

上述四種化合物可以由天然產物中分離純化得到；例如有文獻報道了由苦櫪白蠟樹樹皮中分離得到了上述四種化合物單體：取苦櫪白蠟樹的干燥樹皮2.5kg，粉碎后用95％乙醇回流提取3次，每次4h，過濾，合并濾液，濃縮至稠膏狀。取上述提取稠膏，加水稀釋，醋酸乙酯萃取，回收醋酸乙酯得醋酸乙酯干膏；將醋酸乙酯膏適量進行硅膠柱層析，用氯仿∶甲醇∶甲酸不同比例洗脫，分別回收至干，用50％乙醇溶解，過濾，析晶，可得到秦皮乙素和秦皮素。取上述提取稠膏，加水熱溶，趁熱抽濾，用醋酸乙酯萃取濾液4次，繼續用正丁醇萃取水溶液4次，合并萃取液，減壓回收萃取液得干膏；取5g干膏上聚酰胺柱，用稀醇洗脫，分部收集，析晶，可得到秦皮苷和秦皮甲素晶體。(劉麗梅，王瑞海，陳琳，吳萍，王麗.秦皮化學成分的研究.中草藥2003；34(10)：889-890；劉麗梅，陳琳，王瑞海.秦皮化學成分的研究.中草藥2001；32(12)：1073-1074)。上述香豆素類化合物也可由化學改構/合成得到(Kanho，Hideki；Yaoya，Sayaka；Itani，Tomio；Nakane，Takahisa；Kawahara，Nobuo；Takase，Yoichi；Masuda，Kazuo；Kuroyanagi，Masanori.Glucosylation?of?phenolic?compounds?byPharbitis?nil?hairy?roots：I.Glucosylation?of?coumarin?and?flavonederivatives.Bioscience，Biotechnology，and?Biochemistry(2004)，68(10)，2032-2039.Butler，Warren?L.；Siegelman，H.W.Conversion?of?caffeicacid?to?esculetin?during?paper?chromatography.Nature(London，UnitedKingdom)(1959)，183：1813-14.Ramesh，C.；Mahender，G.；Ravindranath，N.；Das，Biswanath.A?mild，highly?selective?and?remarkably?easy?procedurefor?deprotection?of?aromatic?acetates?using?ammonium?acetate?as?a?neutralcatalyst?in?aqueous?medium.Tetrahedron(2003)，59(7)，1049-1054.)