[發明專利]新的膽汁酸-抗肝炎病毒藥物偶合物及其醫藥用途

無效

• 申請號: 200710187965.6
• 申請日: 2007-11-19
• 公開（公告）號: CN101439187A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: 仲伯華;王文;靳雪源;陳蘭福;劉河;牛俊奇
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/28;A61K31/675;A61K31/7056;A61K31/7076;A61K9/08;A61K9/20;A61K9/48;A61P1/16;A61P31/14;A61P31/20
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 顧頌邐

技術領域

本發明涉及新的膽汁酸-抗肝炎病毒藥物偶合物及其非毒性的藥學上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及這些偶合物及其非毒性的藥學上可接受的鹽以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物在制備病毒性肝炎治療藥物方面的應用；本發明還涉及膽汁酸的核苷衍生類物及其非毒性的藥學上可接受的鹽的制備方法。?

背景技術

病毒性肝炎是威脅人類健康的的重大疾病。全球乙型和丙型肝炎病毒感染人數分別高達3.6億和1.7億，而我國分別有1.2億和0.4億人感染乙肝病毒或丙肝病毒。乙型和丙型病毒性肝炎大多數將衍變為慢性肝炎，而慢性肝炎的發展將導致肝纖維化、肝硬化或肝癌等惡性肝病。?

抗病毒治療可抑制和清除肝炎病毒，改善肝功能，抑制肝組織炎癥、壞死和纖維化病變，提高生活質量，降低傳染性，減少或減緩肝硬化和肝癌的發生并最終降低病死率。因此，治療病毒性肝炎的根本途徑是抗病毒治療。雖然抗病毒治療在近十年中取得了重要進展，但是遠不能滿足臨床的需求。如干擾素治療，療效不肯定，副作用較大；抗乙肝病毒藥物拉米夫定長期用藥，易產生耐藥性，用藥2年后耐藥性發生率高達40-50％，由此引發肝炎的急性發作等嚴重后果；阿德福韋酯具有劑量限制性的腎臟毒性，在臨床安全劑量下難以快速抑制病毒復制，起效慢。目前唯一的治療丙肝的小分子化學藥物利巴韋林，小劑量療效不確切，大劑量可引起嚴重的毒副作用特別是血液毒性。?

通過肝靶向給藥技術將化學治療藥物選擇性的投放于肝臟，能夠減輕或避免其全身的毒副作用。將藥物與含有半乳糖殘基的糖蛋白或寡肽偶聯，利用肝實質細胞上去唾液酸糖蛋白受體對半乳糖殘基特異性的識別和結合作?用，可以將藥物選擇性投放于肝細胞。如將利巴韋林與乳糖化白蛋白或乳糖化多聚賴氨酸偶聯，可以將利巴韋林選擇性投放于肝細胞，靶向藥物抑制小鼠肝炎的有效劑量只有游離藥物的1/2-1/3；將阿德福韋與含半乳糖配基的寡肽載體偶聯形成的偶合物，能夠將阿德福韋選擇性的投放于肝細胞，阿德福韋的肝/腎濃度比由0.058提高到1.86至2.69；反義寡核苷酸與肝靶向載體半乳糖化賴氨酸交聯形成的肝靶向反義核酸在大鼠靜脈給藥后，肝臟攝取高達77％，而游離反義核酸的肝攝取率只有19％，肝實質細胞的攝取率提高了60倍；秋水仙堿-乳糖化血清白蛋白偶合物，抗肝纖維化療效比秋水仙堿更好；將抗腫瘤藥物阿霉素與乳糖化血清白蛋白偶聯，能夠避免其心臟副作用。?

但是，以乳糖化白蛋白或乳糖化多聚賴氨酸等大分子為載體的肝靶向藥物易被網狀內皮系統清除、載藥量小、化學組成復雜，需注射給藥。??膽汁酸是內源性的肝細胞特異性的天然配基，膽酸口服后通過主動轉運途徑由腸道吸收進入肝臟，具有高度的器官特異性和較高的轉運能力；因此，以膽酸為靶向載體，不但能夠實現藥物的肝靶向性，減少毒副作用，而且能夠提高藥物的口服生物利用度；作為內源性的天然配基，膽酸具有較好的生物兼容性好。?

發明內容

本發明提供由下列結構式所示的膽汁酸-抗肝炎病毒藥物偶合物：?

結構式中，R代表OH(膽酸)或H(熊去氧膽酸)，A代表氨基酸，n為1-3的整數，氨基酸的構型為D型或L型。?

D代表如下結構：?

利巴韋林單磷酸酯????????????阿德福韋??????????????????阿糖腺苷單磷酸酯?

本發明還提供式IV或式VIII所示的膽酸或熊去氧膽酸的核苷類衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽，這些鹽可以由分子中的羧基與各種陽離子如鈉離子、鉀離子、氨離子、鈣離子、鋅離子、鎂離子或氨離子等形成。?

本發明另一方面還提供IV或式VIII所代表的膽酸或熊去氧膽酸的核苷類衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽的制備方法。?

本發明另一方面還提供含有IV或式VIII所代表的膽酸或熊去氧膽酸的核苷類衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽作為活性成分以及適宜的賦型劑形成的藥物組合物。這些藥物組合物可以是溶液劑、片劑、膠囊或注射劑；這些藥物組合物可以通過注射途徑給藥或口服給藥。?

本發明另一方面還提供通過給于有效治療量的式IV或式VIII所代表的膽酸或熊去氧膽酸的核苷類衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽及其藥物組合物治療肝炎、肝纖維化及肝硬化等肝臟疾病的方法。?