[發明專利]具骨誘導因子控釋功能的生物活性骨修復材料及制備方法

無效

• 申請號: 200710178133.8
• 申請日: 2007-11-27
• 公開（公告）號: CN101219241A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 馮慶玲;牛旭鋒;崔福齋
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: A61L27/40
• 分類號: A61L27/40;A61L27/54
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司
• 代理人: 李光松

技術領域

本發明屬于生物醫用材料技術領域。更確切地說，本發明涉及用于骨組織缺損修復的一種具有骨誘導因子控釋功能的納米生物活性骨修復材料及其制備方法。

背景技術

人體組織的損傷修復與重建一直是現代醫學力求解決的難題。骨組織作為人體最大、同時也是最容易引起缺損的組織器官，每年有數以百萬計的骨組織損壞患者需要接受手術治療。然而迄今為止，臨床上骨缺損修復與重建所采取的治療手段都有不同程度的缺陷。自體骨移植是目前臨床上使用最多的方法，但它是一種以犧牲健康部位骨組織為代價的“以傷治傷”的手段，會對供骨區造成新的缺損，且自體骨組織供區也十分有限。采用同種異體骨移植或異種骨移植盡管克服了自體骨移植“來源有限和二次損傷”的缺陷，但由于移植后的免疫排斥反應以及潛在的病源傳播使得手術的失敗率高達20％，再加上供體來源的限制，以及醫學倫理學方面的障礙，至今尚未在臨床上獲得廣泛應用。

人工骨替代材料是繼骨移植之后臨床上出現的又一骨缺損修復治療手段。隨著骨修復材料制備理論和技術、材料基礎臨床研究以及相關配套器械的不斷發展和完善，目前已有多種人工骨替代材料在臨床上獲得廣泛應用。然而，隨著研究的不斷深入和臨床的應用跟蹤，人們發現對于極為復雜的人體骨組織修復過程而言，上述骨缺損修復材料存在著或生物活性不足，或降解性能不理想，很難達到兩者的高度統一，更難實現兩者與骨組織再生速度的協調一致，難以滿足骨組織修復和再生過程的要求，因而修復效果并不十分理想。而這已經成為骨修復材料進一步研究開發的“瓶頸”，并嚴重制約著其在臨床上的廣泛應用。

按照生物模擬或仿生的方法，以人體天然骨組織修復過程為基礎，通過復合的方法取長補短，研制具有骨誘導特性的生物活性骨修復材料是解決上述問題的關鍵。近年來，骨誘導型生物材料的研究發展迅速，采用的方法主要是向材料中引入一些具有骨誘導特性的生長因子，通常采用的引入方式有如下兩種：

(1)共引入，即在骨修復材料制備過程中加入骨誘導因子。文獻(Saito?N，Okada?T，Horiuchi?H，et?al.A?biodegradable?polymer?as?a?cytokine?deliverysystem?for?inducing?bone?formation.Nature?Biotechnology，2001，19：332-335)報道了一種聚乳酸、聚對二氧環己酮和聚乙二醇的嵌段共聚物，并將其與骨細胞因子直接復合以賦予材料骨誘導特性。體內測試的結果發現，該植入物具有顯著的異位成骨效應。徐放，潘錦立等人在專利CN200410053245.7，“注射的凝膠型骨修復生物活性材料及其制備方法.”中，采用類似的方法公開了一種包含骨誘導因子的海藻酸鈉凝膠體系。然而，由于現有的支架制備技術中經常會有有機溶劑的參與，隨著基礎研究的進一步深入和臨床應用的進一步擴大，發現將生物活性分子直接暴露在有機溶劑中，其生物學功能會顯著下降。盡管這樣，這種骨誘導材料的設計策略仍在許多研究中被廣泛使用。

(2)后引入，即在骨修復材料制備完成后再加入骨誘導因子。文獻(WeiG，JinQ，Giannobile?WV，et?al.The?enhancement?of?osteogenesis?by?nano-fibrousscaffolds?incorporating?rhBMP-7?nanospheres.Biomaterials，2007，28：2087-2096)報道了一種提高骨修復材料誘導成骨能力的方法。作者首先將重組人骨形態發生蛋白包裹在聚乳酸-聚羥基乙酸(PLGA)共聚物中，制成納米尺度的聚合物微球，然后將該微球接種到已制備好的聚乳酸支架材料的空隙中。采用這種方式可最大程度地保留骨誘導因子的生物學活性，但又存在引入不均勻和釋放快的問題，并且還會對支架材料的空隙率和孔的通透性產生不利影響，因而使治療效果很難如愿，應用受到限制。盡管這樣，這一功能材料的設計策略還是值得借鑒的。

綜上可見，優良的骨誘導因子控釋載體和載體與骨修復材料間的有效復合方法是真正實現骨誘導因子的可控釋放和活性維持的雙重目的、提高骨修復材料誘導成骨能力的關鍵。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有骨誘導因子控釋功能的納米生物活性骨修復材料及其制備方法。所述骨誘導因子控釋功能的納米生物活性骨修復材料為一種骨誘導型納米鈣磷鹽/膠原/聚乳酸/微囊化殼聚糖復合材料。以克服現有技術存在的上述缺陷，滿足由創傷、腫瘤、感染等造成的骨組織缺損修復的需求。