[發(fā)明專利]鹽酸吉西他賓的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710173690.0
• 申請(qǐng)日: 2007-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN101469010A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈鑫;廖立新;林復(fù)興;何曉;楊繼東;詹華杏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海百靈醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/073
• 分類號(hào): C07H19/073
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 胡美強(qiáng)

1.一種鹽酸吉西他賓的合成方法，其特征在于該合成方法包括如 下步驟：

①含手性輔基的化合物1和丙酮叉縮甘油醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)得 到化合物2；

②保護(hù)化合物2中的羥基得到化合物3；

③酸性水解化合物3中的丙酮叉得到化合物4；

④選擇性保護(hù)化合物4中的伯羥基得到化合物5；

⑤還原切除化合物5中的輔基得到醛，同時(shí)實(shí)現(xiàn)成環(huán)，得到化合 物6；

⑥將化合物6中的羥基磺酰化，得到化合物7；

⑦化合物7和胞嘧啶縮合，得到化合物8，將化合物8進(jìn)行水解脫 保護(hù)，得到吉西他賓堿；吉西他賓堿在1-4碳的無水醇中和干燥的氯化 氫反應(yīng)得到鹽酸吉西他賓；

其中步驟①中所用的含手性輔基的化合物1為氧輔基、單硫代輔 基或雙硫代輔基；結(jié)構(gòu)式為：

其中X、Y分別為氧或硫；R₁為苯基、芐基或異丙基；

其中R₂為苯甲酰基、取代的苯甲酰基、二甲基叔丁基硅基或三乙 基硅基、甲氧甲基或芐基；

其中R₃為苯甲酰基、取代的苯甲酰基、二甲基叔丁基硅基、三乙 基硅基、甲氧甲基或芐基；

其中R₄為對(duì)甲苯磺酰基或甲基磺酰基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟①中所述的 羥醛縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中有機(jī)溶劑為二甲亞砜、二甲基 甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇或丙醇；反 應(yīng)所用的催化劑為四氯化鈦、二氯化錫或氯化鎂；反應(yīng)所用的堿為四 甲基乙二胺、四甲基丙二胺、三乙胺、二異丙基乙基胺或金雀花堿。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟②中所用的 羥基保護(hù)基為苯甲酰基或二甲基叔丁基硅基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于酸性水解用無機(jī) 酸或有機(jī)酸，其中無機(jī)酸為鹽酸或硫酸，有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸、三氟 醋酸、甲磺酸、苯甲酸或三氟甲烷磺酸。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟④中的伯羥 基的保護(hù)基為苯甲酰基或二甲基叔丁基硅基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟⑤中還原切 輔基的試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鈣、紅鋁或二 異丁基鋁氫。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于所述的試劑為硼 氫化鈉、硼氫化鋰和紅鋁。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟⑥中所述的 磺酰化的試劑為對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；溶劑為二氯甲烷、四氫呋 喃、乙酸乙酯、二氯乙烷或甲苯；縮合反應(yīng)在苯甲醚中進(jìn)行。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟⑦中的水解 脫保護(hù)反應(yīng)替換為在1-4碳的無水醇中進(jìn)行；所用的堿為相應(yīng)的醇鈉。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的無水醇 為無水甲醇或無水乙醇，所用的堿為甲醇鈉或乙醇鈉。