[發明專利]α－芳基羰基化合物的制備方法

無效

• 申請號: 200710168424.9
• 申請日: 2007-11-23
• 公開（公告）號: CN101157590A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發明（設計）人: 雷愛文;劉超
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07B41/06
• 分類號: C07B41/06;C07B41/08;C07B41/12;C07C69/612;C07C233/11;C07C49/76;B01J31/24;B01J31/28
• 代理公司: 武漢天力專利事務所
• 代理人: 程祥;馮衛平

技術領域

本發明涉及α-芳基羰基化合物的制備方法。

背景技術

羰基化合物α位芳基化反應是很有意義且很有挑戰性的反應。其產物α-芳基衍生物是許多天然產物、藥物、合成中間體的重要結構單元，例如α-芳基羧酸類化合物耐普生、氟比洛芬、雙氯滅痛等具有消炎止痛的作用。在這一領域中，Buchwald、Hartwig以及Gooβen等人進行了較有特色的研究。他們都是以鈀作為催化劑。Buchwald和Hartwig采用羰基化合物在強堿作用下生成的烯醇式金屬鹽、酯的烯醇式硅氧醚或酰胺的Reformatsky試劑與鹵代芳烴發生鈀催化的偶聯反應生成α-芳基化的產物。從開始的酮到后來的硝基化合物、酯、腈、酰胺等羰基化合物的衍生物都做了系統的研究，大大擴展了α芳基羰基化合物的合成方法。但是通過強堿拔α質子產生烯醇式金屬鹽的方法也具有局限性。強堿條件下官能團兼容性較差，而且酯在強堿的作用下很容易發生克萊森縮合反應，同時還存在酮的兩個α位的選擇性問題。另外，當生成一芳基化的產物后，α氫的酸性會增加，強堿會優先拔去一芳基化產物中的α位質子進行第二個催化循環從而產生二芳基化的產物。在后來的工作中Hartwig采取酯的烯醇式硅氧醚的方式巧妙的解決了酯在芳基化過程中存在的問題，避免了各種副反應的發生，但是這樣也存在一個問題，就是在這種烯醇式硅氧醚的制備過程中各種官能團的兼容性也就大大降低了。縱觀Buchwald和Hartwig從1997年到2006年的整個芳基化的進展過程可以看到，他們反應的進步也就是他們配體的進步。從開始的BINAP和DPPF型的配體到后來的富電子大位阻的單齒膦配體和氮膦配體，使反應條件越來越溫和，二芳基化及β-H消除等副反應也得以被抑制，而且在室溫下反應就可以很好的進行。但是這些配體的合成一般比較困難，這就使他們的反應在實際應用中受到了限制。另外有文獻報導采用丁基鋰和二溴化鎳體系可實現分子內的芳基化反應。2002年Buchwald用Ni-BINAP體系實現了內酯的不對稱α芳基化反應。但是這些反應對底物的限制較大，都是具有固定結構的環酮。

另外，經過我們對這個反應的思考，考慮從一個完全不同的方法來實現這個芳基化反應。這方面也已經有人做過初步的探索。Gooβen等從α溴代酯或酰胺出發以芳基硼酸作金屬試劑在鈀催化下實現了酯和酰胺類化合物的α芳基化反應。鄧等采用鈀銅共催化體系也實現了同類的芳基化反應。但是在他們的體系中底物范圍較窄，溴代酯和酰胺的α位都不能含有β氫以及酰胺氮上的活潑氫。

為了擴大底物的范圍以及減少此類反應的成本，我們開發了一類廉價的鎳催化劑在溫和條件下實現了此類芳基化反應，同時這個反應可以催化酯、酰胺、酮等的芳基化，而且可以兼容β氫的存在。大大的擴大了底物的范圍。提高了我們反應的實用性。

發明內容

本發明的目的是提供一種α-芳基羰基化合物的制備方法，該方法所用催化劑廉價、底物穩定、廉價容易獲得，反應條件溫和，而且可以兼容β氫的存在。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為：α-芳基羰基化合物的制備方法：在催化劑四三苯基膦鎳或乙酰丙酮鎳加配體存在下，將芳基硼酸、α-鹵代羰基化合物、添加劑溶于甲苯中，50-100℃反應10-24小時，得到α-芳基羰基化合物；其中配體為單齒膦配體或雙齒膦配體，添加劑為無水磷酸鉀或三水磷酸鉀。

上述芳基硼酸、α-鹵代羰基化合物、催化劑和添加劑的物質的量比為1.2-3.0∶1∶0.05-0.5∶2.4-6.0。

上述芳基硼酸為苯基硼酸、間甲基苯基硼酸、對甲基苯基硼酸、間甲氧基苯基硼酸、對甲氧基苯基硼酸、對氯苯基硼酸、間氯苯基硼酸、對溴苯基硼酸、間溴苯基硼酸或對腈基苯基硼酸等。

上述α-鹵代羰基化合物為α-溴代酰胺、α-溴代酯、α-溴代酮、α-氯代酰胺、α-氯代酯或α-氯代酮。

上述單齒膦配體或雙齒膦配體為三苯基膦、1′-雙(二苯基膦)二茂鐵或聯萘二苯磷。

本發明具有以下優點：

1.催化劑廉價容易制備、底物穩定、廉價容易獲得；

2.反應條件溫和，不需要強堿，近中性條件就可以實現芳基化；

3.此方法可以直接用于一些甾體抗炎藥的合成，在天然產物全合成以及藥物中間體的合成中有很大的應用價值。

具體實施方式：

下面的實施例可以使本專業技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1：2-溴代酯或酰胺的反應