[發明專利]重組水蛭素的藥物組合

無效

• 申請號: 200710162964.6
• 申請日: 2007-09-28
• 公開（公告）號: CN101152562A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發明（設計）人: 黃陽濱;任軍;嚴樺
• 申請（專利權）人: 上海新生源醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P7/00;A61P7/04
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技術領域

本發明涉及重組水蛭素的藥物組合，該藥物組合具有治療肝素相關性血小板減少癥的作用。

背景技術

重組水蛭素(recombinant?hirudin)是特異性凝血酶抑制劑，它是一條含65或66個氨基酸殘基的無糖基化的單鏈多肽，分子量約為7kD，其N端為活性區，含3對二硫鍵，對其空間構象起穩定作用；其C端含有較多的酸性氨基酸。

肝素相關性血小板減少癥(heparin?associated?thrombocytopenia，HAT)是肝素治療過程中最嚴重的不良反應。HAT有2種類型，病因截然不同。HAT?I是肝素通過非免疫途徑直接激活血小板，引起血小板聚集和減少，10％接受肝素治療的病人，在用藥后第1～2天，血小板計數降低到100×109/L。但通常會自行恢復，無需治療。HAT?II是由復雜的免疫機制所引起，患者會產生肝素和血小板因子4復合物的抗體，而這種免疫復合物引起血小板和內皮細胞的激活，造成血小板微粒和凝血酶大量產生，血小板被消耗，最終導致血栓栓塞綜合征。0.5％～5％接受肝素治療的患者在用藥5d后會發生HAT?II，但接受低劑量肝素治療或小分子肝素治療的病人一般不出現。HAT?II要比HAT?I嚴重的多，血小板計數為40×109～60×109/L，不會自行恢復。與其他免疫性血小板減少癥不同的是，HAT?II很少并發出血，易并發動脈或靜脈血栓。統計顯示HAT?II患者并發血管栓塞后，有20％的患者需截肢，30％的患者并發肺栓塞死亡。因此，一旦懷疑有HAT?II，肝素治療必須停止。如果患者無需繼續靜脈注射抗凝藥物，則可用抗血小板藥物，如阿司匹林、阿昔單抗等抗血小板藥物替代肝素，預防動脈血栓。但是在通常情況下，對于這些患者，抗凝治療是無法停止的，并且也沒有合適的藥物。使用華法林可能引起肢體壞疽。體外試驗表明，小分子量肝素與普通肝素對于抗血小板因子4和抗肝素抗體有78％～88％交叉反應，使用不當可能加重HAT?II，引起致死性的并發癥。

重組水蛭素與肝素的分子結構完全不同，作用機制也不一樣，兩者之間不存在交叉反應，因此，重組水蛭素用于HAT患者的抗凝、防栓治療極為有效。Schiele等(1995)通過臨床試驗發現重組水蛭素是治療HAT?II的有效藥物。首先，給6例HAT?II患者使用重組水蛭素，使血小板計數恢復到正常水平，血小板減少癥未再出現。

發明內容

本發明的目的就是提供一種治療方法與藥物組合物，包括重組水蛭素及其醫藥上可接受的鹽。包括：

(a)重組水蛭素及其醫藥上可接受的鹽。

(b)藥物上可以接受的載體。

實施例

本發明的實施例敘述的目的是更好的說明本發明如何實施。目的僅在于說明，而并不以任何形式限制本發明。

82例患者分成4組進行前瞻性多中心III期臨床試驗。患者的診斷標準根據臨床。(例如，在血小板計數下降大于30％或小于10⁹/L，以及同時或者單獨在肝素給藥期間出現血栓栓塞并發癥)。HAT的抗體也在試驗中進行研究。病人需要年齡18歲或者以上并有確定的注射抗血栓治療或者預防需要。下列患者進行排除：如果由于嚴重的腎功能衰竭，患者需要血液透析或者過濾，依從性差，對重組水蛭素過敏或懷孕者。每個病人要提供知情同意書參加試驗。

試驗分組中，A1組(n＝51)患者有血栓癥，首劑量靜脈推注0.4mg/kg，然后靜脈滴注0.15mg/kg/h，患者未接受溶栓治療；A2組(n＝5)患者有血栓癥，首劑量靜脈推注0.2mg/kg，然后靜脈滴注0.1mg/kg/h，患者接受溶栓治療；B組(n＝18)患者沒有血栓癥，靜脈滴注0.1mg/kg/h，預防新的血管栓塞；C組(n＝8)患者靜脈推注0.25mg/kg，另追加推注5mg/d，用于心肺旁路手術過程中的抗凝。治療開始時間為第一天，試驗時間長2天到10天，根據臨床情況，可以延長。然后使用口服抗凝劑，以苯丙羥基香豆素6mg/d給藥，直到國際正常化比率到達2。然后，重組水蛭素減少50％給藥量，在國際正常化比率到達2.5時，停止使用。重組水蛭素停止使用后，患者的臨床治療過程繼續進行2周時間。

血色素，血小板計數，血肌酐以及活化的部分凝血活酶時間被每日檢測。HIT抗體被用肝素相關性血小板激活試驗檢測。重組水蛭素血漿水平使用ELISA方法檢測。

臨床研究中，A1，A2和B組的患者在用重組水蛭素后的5～6天，血小板計數恢復到正常。試驗結果顯示，重組水蛭素是一種有效安全的抗凝藥，極大的延長了活化的部分凝血活酶時間。更重要的是在各組中，抗凝治療的效果和血小板計數并不沖突。在用重組水蛭素治療過程中，所有患者中僅有2例發生新的血栓，3例接受截肢手術。此外，未發現致死性出血等不良反應。重組水蛭素非常大程度的減少了相關的死亡，截肢以及新血栓栓塞并發癥。