[發(fā)明專利]一類有機酸的薄荷醇衍生物及含有該衍生物的經(jīng)皮給藥制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710158246.1
• 申請日: 2007-11-13
• 公開（公告）號: CN101157612A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 方亮;趙利剛;徐勇男;何忠貴
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07C69/013
• 分類號: C07C69/013;C07C67/08;A61K9/70;A61K47/14
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及17種薄荷醇酯類衍生物，包括脂肪酸薄荷酯和藥用輔料酸薄荷酯：乙、丙、丁、戊、己、庚、辛、壬、癸、月桂、肉豆蔻、棕櫚、硬脂酸薄荷酯及乳酸、油酸、水楊酸、肉桂酸薄荷酯，其制備方法和在經(jīng)皮給藥制劑(貼劑、巴布劑、乳膠劑、乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、搽劑、噴霧劑等)中的應用。

背景技術(shù)：

薄荷醇為薄荷油的主要成分，是無色針狀或棱柱狀結(jié)晶或白色結(jié)晶粉末，有四對光學異構(gòu)體，其安全性被稱為GRAS(Generally?RegardedasSafe?by?the?FDA)化合物，該化合物具有促滲活性強，毒性低，刺激性小，對親水性和親脂性藥物均有促滲作用等優(yōu)點，已成為國內(nèi)外經(jīng)皮吸收促進劑研究的熱點之一。據(jù)國內(nèi)外研究報道，薄荷醇可以促進30余種藥物的經(jīng)皮吸收，如雙氯芬酸鈉、苯甲酸衍生物、吲哚美辛、安替比林、鹽酸丙咪嗪、鹽酸普萘洛爾、阿替洛爾、硝苯地平、鹽酸尼卡地平、卡托普利、齊多夫定、丁卡因、左旋多巴、煙酸乙酯、鹽酸嗎啡、富馬酸福莫特羅、酮康唑、甲硝唑、5-氟脲嘧啶、達克羅寧、蛇床子素、美洛昔康、奧沙普秦、長春西汀、青蒿琥酯、特比萘芬、四環(huán)素、利福平、林可霉素、灰黃霉素、二氯苯咪唑等。

薄荷醇結(jié)構(gòu)如下：

由于薄荷醇具有較強揮發(fā)性，這會給經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)及貯存帶來障礙，同時由于它易揮發(fā)而會造成在制劑中的含量不穩(wěn)定，從而導致藥物的藥效不能保證；薄荷醇具有較強的氣味，這不利于其在制劑中的應用以提高患者的順應性。根據(jù)化學知識，在薄荷醇分子上連上脂質(zhì)集團可以降低母體化合物的揮發(fā)性，這為降低薄荷醇揮發(fā)性提供理論依據(jù)。合成的該類化合物可應用于經(jīng)皮給藥制劑中，增強藥物對皮膚的透過能力，有廣泛的潛在應用前景。

在國外，尋找高效、安全、低毒的經(jīng)皮吸收促進劑仍然是TDDS(transdermal?drug?delivery?systerm)研究的重點。為了提高薄荷醇的促滲活性，降低刺激性，日本學者Nagai領(lǐng)導的研究小組進行了有意義的探索(J.Negishi，K.Takayama，K.Higashiyama，et?al.Promotingeffect?of?O-alkylmenthol?and?O-acylmenthol?derivatives?on?thepercutaneous?absorption?of?ketoprofen?in?rats.S?T?P?Pharm?Sci，1995，5：156-161.大草貴之，小幡譽子，高山幸三，他.才キシブチニンの皮膚透過におけるメント-ル誘導體の影響.Drug?Deliv?Syst，1997，12：327-333.Y.Takanashi，K.Higashiyams，H.Komiya，et?al.Thiomentholderivatives?as?novel?percutaneous?absorption?enhancers.Drug?Dev?IndPharm，1999，25：89-94.Y.Obata，H.Sato，C.J.Li，et?al.Effect?ofsynthesized?cyclohexanol?derivatives?using?L-menthol?as?a?leadcompound?on?the?percutaneous?absorption?of?keoprofen.Int?J?Pharm，2000，198：191-200.)。他們研究合成了薄荷醇醚類衍生物，用酮洛芬和奧昔布寧凝膠篩選了其經(jīng)皮促滲活性，并且通過皮膚組織病理學的改變評價了衍生物對皮膚的刺激性。研究結(jié)果表明，薄荷醇乙基醚(MET)具有較強的促滲活性和較低的刺激性。后續(xù)的研究中，他們又合成了兩類化合物，分別以MET為先導化合物的環(huán)己醇類化合物BHE和薄荷硫醇類衍生物(結(jié)構(gòu)如下)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BHE(C3位上取代基為丁基)具有較強的促滲活性(強于MET)和較弱的皮膚刺激性(略高于MET)；在薄荷硫醇衍生物中，當R¹＝CH₃、R²＝CH₂CH₃、R³＝CH₃時具有最強的促滲活性，但對皮膚的刺激性也最強。因此他們認為薄荷醇的衍生物中MET是較理想的促進劑候選化合物。

發(fā)明人經(jīng)過分析大量的相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)國外學者經(jīng)過大量合成并篩選得到的促滲活性較強的MET具有如下幾方面的缺陷：

(1)只作了初步的刺激性評價，尚未見到有關(guān)體內(nèi)潛在毒性方面的報道，其安全性有待于進一步評價。