[發明專利]一種米屈肼注射液的制備方法

有效

• 申請號: 200710157477.0
• 申請日: 2007-10-16
• 公開（公告）號: CN101152171A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發明（設計）人: 李迅;鄭劍峰;孫亦紅;王光
• 申請（專利權）人: 沈陽格林制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/197
• 分類號: A61K31/197;A61K9/08;A61P9/10
• 代理公司: 遼寧沈陽國興專利代理有限公司
• 代理人: 張立新

技術領域

本發明涉及一種注射液的制備方法，特別是一種米屈肼注射液的制備方法。

背景技術

米屈肼[3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸內鹽二水合物通過調節心臟的能量代謝在缺血性心臟病的發病過程中改善心功能。生化及藥理學研究表明米屈肼的作用機制是基于它對肉堿濃度的調節作用，在缺血狀態下米屈肼可改變心臟的能量代謝，使脂肪酸氧化供能轉變成為更有益的葡萄糖氧化供能。由于米屈肼使細胞代謝和細胞膜結構適應缺血應激所發生的改變，因而米屈肼可作為臨床治療用藥，用于治療缺血性心臟病(心絞痛、心肌梗塞、慢性心臟供血不足、內分泌障礙性心臟病)；慢性酒精中毒引起的戒酒綜合癥(針對酒精中毒進行的特殊的綜合治療)；各種病因引起的視網膜出血；各種病因引起的視網膜疾病(糖尿病、高血壓)；視網膜靜脈血栓形成；急慢性腦供血障礙聯合用藥(腦中風和慢性腦供血不足)等。

常規注射液生產工藝中的生產方法是原料濃配液、活性炭加熱脫色、溶液調節pH值、灌裝，最終滅菌得到產品。這樣的生產工藝，對注射劑類產品帶來不可避免的一些缺點，活性炭脫色將會增加注射液中雜質的含量、溶液pH值調節所使用的酸堿會改變藥物的結構以及產生其它的雜質、最終滅菌的生產方法對在熱環境中不穩定的藥物會產生分解作用。因此，常規生產工藝會降低本產品的臨床使用安全性及產品貯存的有效期限。

發明內容

本發明的目的是克服上述現有技術的不足，提供一種米屈肼注射液的制備方法，可提高產品的安全性及貯存的有效期限。

為了達到上述目的，本發明是這樣實現的：一種米屈肼注射液的制備方法，該方法包括下列步驟：取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼與水的重量比為1-10∶100，向米屈肼中加入25-60％的注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經過0.22μm微孔濾膜除菌過濾，再經過末端過濾，在無菌氮氣保護下進行無菌灌裝，即得。

所述的氮氣為高純度無菌氮氣或醫用高純度無菌氮氣。

所述的氮氣經除菌裝置除菌后使用，其中除菌裝置為0.22μm的除菌濾球或除菌濾膜或其它適宜的除菌濾器。

所述的注射用水為溫度在0～70℃之間的滅菌后新鮮的注射用水，優選注射用水的溫度為30～50℃之間。。

本發明制備工藝的特點和效果如下：

本發明的工藝方法操作簡單，不再經過最終滅菌。它可提高產品的安全性及貯存的有效期限。本發明方法制備的米屈肼注射液可適用于靜脈注射。

具體實施方式

下面結合實施例詳細描述本發明的實施方法，但本發明的保護范圍不受實施例所限制。

實施例1

米屈肼注射液的制備如下：

(1)制備前準備工作：

制備前徹底清潔、消毒無菌室；安瓶洗滌、滅菌；制備所用器具均需滅菌，包括檢量針管、末端過濾球或濾膜，濾膜架等。

(2)保護氣準備：

使用高純氮氣，經適宜的除菌裝置除菌后送入制備操作間。

(3)藥用載體準備：

配制所用的新鮮注射用水、放冷至0～70℃之間，滅菌后備用，注射用水的優選溫度范圍在30～50℃之間。

(4)制備米屈肼注射液：

稱取注射用米屈肼原料500g和上述注射用水10000ml，向米屈肼原料中加入5000ml注射用水溶解，再加入剩余的注射用水至全量，攪拌均勻，檢測中間體合格后，初濾，經過0.22μm微孔濾膜除菌過濾，再經過末端過濾，在高純無菌氮氣保護下進行無菌灌裝，封口，檢漏，即得，不再經過最終滅菌。

上述的氮氣經除菌裝置除菌后使用，其中除菌裝置為0.22μm的除菌濾球或除菌濾膜或其它適宜的除菌濾器。

實施例2

稱取注射用米屈肼原料500g和上述注射用水5000ml，向米屈肼原料中加入2500ml注射用水溶解，再加入剩余的注射用水至全量，攪拌均勻，檢測中間體合格后，初濾，經過0.22μm微孔濾膜除菌過濾，再經過末端過濾，在高純無菌氮氣保護下進行無菌灌裝，封口，檢漏，即得，不再經過最終滅菌。所述的注射用水為溫度在30～50℃之間。

實施例3

本發明的米屈肼注射液與常規方法生產的產品穩定性對比試驗報告如下：

根據《中國藥典》2000年版二部附錄XIXC藥物穩定性試驗指導原則的要求，將本發明的米屈肼注射液與常規方法生產的產品進行穩定性對比研究。分別進行加速6個月(溫度40℃、相對濕度70％)及長期6個月(溫度25℃、相對濕度60％)的穩定性考察。結果如下：

40℃加速六個月結果