[發(fā)明專利]白藜蘆醇衍生物、類似物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710157364.0
• 申請日: 2007-10-09
• 公開（公告）號(hào): CN101139267A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳春福;陳國良;李杰;孟雪蓮;楊靜玉
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C43/23
• 分類號(hào): C07C43/23;C07C43/215;C07D307/42;C07D333/16;C07D241/12;C07D213/28;A61K31/09;A61K31/341;A61K31/381;A61K31/435;A61K31/4965;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及白藜蘆醇衍生物、類似物及其制備方法和用途，具體涉及白藜蘆醇衍生物、類似物及其制備方法和其在治療老年癡呆癥、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布于大腦和脊髓，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞總數(shù)的70％以上。膠質(zhì)細(xì)胞主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、重塑發(fā)揮作用。然而，近年研究揭示膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種病理過程如炎癥、變性等中有重要作用，使人們對小膠質(zhì)細(xì)胞在老年癡呆癥、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病中所扮演的重要角色開始有了新的認(rèn)識(shí)(Brain?Res?Brain?Res?Rev，1995，21：195?218)。

正常情況下中樞小膠質(zhì)細(xì)胞呈靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)受到神經(jīng)毒素、神經(jīng)元碎片等不良因素刺激時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，可通過小膠質(zhì)細(xì)胞表面的特異性受體——甲酰肽受體介導(dǎo)產(chǎn)生并大量釋放細(xì)胞因子、一氧化氮和活性氧自由基等，這些炎性介質(zhì)或細(xì)胞毒因子或直接損傷神經(jīng)元，或進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞而最終導(dǎo)致神經(jīng)元逐漸退行死亡，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生(Ann?NY?Acad?Sci，2002，962：318?331；J?Neurochem?2002，83(4)：973-983；J?Neurosci.2001，21(2)：RC123)。

研究認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞表面的特異性受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，該受體家族包括人類甲酰肽受體FPR(formyl?peptide?receptor)和FPRL1(formyl?peptide?receptor-like?1)、小鼠FPR1和FPR2等，在炎癥、免疫反應(yīng)、HIV感染、腫瘤發(fā)生等過程當(dāng)中發(fā)揮重要的作用。已知FPR、FPRL1和FPR2特異性地表達(dá)于嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等的細(xì)胞膜表面，而FPR1與FPR2在小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞系N9細(xì)胞中有低水平表達(dá)(Intl?Immunopharm，2002，2：1-13)。該受體家族的配基包括外源性的細(xì)菌肽fMet-Leu-Phe(fMLF)，內(nèi)源性配基白三烯A4(LXA4)(JExp?Med，1994，180：253260)、血清淀粉樣蛋白A(Serum?amyloid?A)(J?Exp?Med，1999，189：395-402)、新近發(fā)現(xiàn)的人工合成的HIV-1外殼蛋白(Forum(Genova)1999，9：299?314)等。Wang等首次發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥特異性標(biāo)志物β樣淀粉蛋白Aβ42可激活人單核吞噬細(xì)胞的FPRL1、小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞系N9細(xì)胞的FPR2受體，誘導(dǎo)化學(xué)趨化、鈣離子動(dòng)員以及炎癥介質(zhì)的釋放；另外脂多糖LPS、TNF-α可誘導(dǎo)小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞和N9細(xì)胞的FPR2表達(dá)(J?Immunol，2002，168：434-442；J?Biol?Chem，2001，66：7104-7111)，同時(shí)增強(qiáng)N9細(xì)胞對Aβ的反應(yīng)性，即鈣離子動(dòng)員和化學(xué)趨化性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Aβ通過激活人FPRL1誘發(fā)單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集，并迅速與FPRL1結(jié)合形成Aβ42/FPRL1復(fù)合物進(jìn)入吞噬細(xì)胞胞漿；Aβ長期作用于表達(dá)FPRL1受體的細(xì)胞可致胞漿中Aβ42/FPRL1復(fù)合物增多以及剛果紅陽性纖維的增加(J?Leukoc?Biol，2002，72：628-35)。提示FPRL1不但介導(dǎo)Aβ的釋放前炎癥介質(zhì)的作用，還參與膠質(zhì)細(xì)胞對其攝取以及神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。由此可見，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的甲酰肽受體在小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥性疾病過程中發(fā)揮重要作用，有望成為這類疾病治療藥物的新靶點(diǎn)，而對小膠質(zhì)細(xì)胞激活的分子機(jī)制深入研究將有助于理解炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的意義。