[發明專利]左旋肉堿富馬酸鈣及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 200710148636.0
• 申請日: 2007-08-28
• 公開（公告）號: CN101209975A
• 公開（公告）日: 2008-07-02
• 發明（設計）人: 袁學亮;梅國慶;卿篤清;張薇薇;陳泠
• 申請（專利權）人: 沈陽東宇精細化工有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C213/08;A61K31/195;A61P3/02;A61P3/14;A23L1/30
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司
• 代理人: 韓輝

技術領域

本發明涉及一種穩定的、不易吸潮的左旋肉堿藥用可接受鹽，特別是涉及一種左旋肉堿富馬酸鈣及其制備方法與用途，屬于醫藥中間體與食品添加劑的制備技術，適于制備人用或獸用的營養增補劑，包括補鈣用營養增補劑組合物。

背景技術

左旋肉堿的功效已有很多報道，左旋肉堿是一種重要的食品營養強化劑，已廣泛應用于食品工業，如嬰兒奶粉，減肥食品，運動員營養品和中老年營養補劑中以及飼料加工業中，此外還有醫藥方面的療效，心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、神經肌肉疾病等均可通過服用左旋肉堿及其系列產品而使病癥得到改善，有報道說左旋肉堿還可以提高生殖能力。

還已知左旋肉堿的藥學可接受鹽和其內鹽一樣具有同樣的治療或營養作用，即沒有毒性或副作用。且這些藥學可接受鹽能改善內鹽的穩定性及易吸潮性，以廣泛用于實際中，包括現在市場上已經非常普遍的左旋肉堿酒石酸鹽(US?4,602,039，Lonza)和左旋肉堿富馬酸鹽(US?5,703,376，Sigma-Tau)，以及較新一點的左旋肉堿粘酸鹽(US?5,952,379，Sigma-Tau)。

但是左旋肉堿酒石酸鹽仍有較大的吸潮性，相對濕度超過60％會潮解，且其中的陰離子部分酒石酸本身并無任何營養或治療作用，而左旋肉堿富馬酸鹽很不易吸潮，比左旋肉堿酒石酸鹽能經受更高的相對濕度，且富馬酸本身也是生物體代謝中，檸檬酸循環中的底物，食用后，可以很快的參加到人體代謝中去，作為能量物質發揮作用。

鎂、鈣等微量金屬元素是人體所必需的，因此作為營養品它們的需求很廣泛。流行病學研究表明，日常飲食和飲用水中鈣、鎂離子的比率與心臟局部缺血的發病率成明顯的相關性。Goodman和Gilman所著的《治療學藥理基礎》(1990)中對于鎂和鈣的藥理及生理活性及治療應用作了詳細的評論。此外，《當今藥物診斷與治療》(1999)中對于鈣、鎂離子功能紊亂也有論述。

將左旋肉堿與這些金屬離子結合，形成具有良好水溶性，易于被人體吸收的鹽，增強左旋肉堿的營養及治療作用，這一領域已有一些成果，但主要集中在含鎂的復鹽，如左旋肉堿富馬酸鎂和烷酰基左旋肉堿富馬酸鎂(US6,051,608，Sigma-Tau)；左旋肉堿酒石酸鎂和烷酰基左旋肉堿酒石酸鎂(WO98/45250，Sigma-Tau)；左旋肉堿檸檬酸(US?5,071,874，Lonza)和烷酰基L-肉堿檸檬酸鎂(WO?98/44918，Sigma-Tau)。對于與鈣離子形成的復鹽，迄今為止，只有左旋肉堿半乳糖二酸鈣有專利報道，但半乳糖二酸國內沒有大批量生產，價格較昂貴。而最為常用的左旋肉堿富馬酸鹽沒有形成與鈣的復鹽的報道。

發明內容

本發明的目的就在于克服現有技術存在的上述不足，提供新的左旋肉堿藥學可接受鹽--左旋肉堿富馬酸鈣，及左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法與用途。本發明給出的這種左旋肉堿富馬酸鈣具有適于口服、穩定、不易吸潮的特點，而且比相應的內鹽具有更強及更多功能的營養及治療作用。

本發明給出的技術解決方案是：這種左旋肉堿富馬酸鈣的結構式為：

其中R＝H或含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基

m＝1或2；

n＝1或2；

而且當m＝1，且COOX＝COO^-時，n＝1，且COOY＝COO^-或n＝2，且COOY＝COOH；

當m＝2，且COOX＝COOH時，n＝2，且COOY＝COO^-

當m＝2，且COOX＝COO^-時，n＝1，且COOY＝COO^-特別優選的結構式包含

還包括