[發(fā)明專利]穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的水溶性氨基酸酯衍生物無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200710147574.1 | 申請日： | 2007-08-28 |
| 公開（公告）號： | CN101376651A | 公開（公告）日： | 2009-03-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 房建山;王俊明 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京美倍他藥物研究有限公司 |
| 主分類號： | C07D307/58 | 分類號： | C07D307/58;A61K31/365;A61P29/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 100070北*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 穿心蓮 內(nèi)酯 脫水 水溶性 氨基酸 衍生物 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯的衍生物，及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物具有較好的水溶性和較高的口服生物利用度。
背景技術(shù)
穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有清熱解毒、涼血消腫等功能。現(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物如脫水穿心蓮內(nèi)酯、14-脫羥11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽(穿琥寧)、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧)、穿心蓮內(nèi)酯磺酸鹽(喜炎平)、穿心蓮內(nèi)酯亞硫酸氫鈉加成物(蓮必治)等能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；具有消炎抗菌、滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用，臨床上廣泛用于治療小兒肺炎，上呼吸道感染等疾病(1、劉新建，王一飛，李貴生。穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的藥理研究進(jìn)展[J]。中藥材，2003，26(2)：135—138。2、戴桂馥，王俊峰，何帥偉，等。穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的藥理活性研究進(jìn)展[J]。中成藥，2006，28(7)：1032-1035。)
穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯及14-脫羥11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯的結(jié)構(gòu)如下所示：
穿心蓮內(nèi)酯??????脫水穿心蓮內(nèi)酯?????脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯
但是，穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯水溶性差，臨床應(yīng)用中會出現(xiàn)過敏，發(fā)熱、血小板減少等副作用(3、王錫品，李和柏。穿琥寧注射液的不良反應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2007，23(1)：95-96。)；其衍生物的制劑與部分藥物存在配伍禁忌(4、蔣建偉。注射用炎琥寧與常用輸液及藥物的配伍穩(wěn)定性與禁忌。現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，l22(10)：1565。)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式Ia及Ib所代表的穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯的衍生物：
式Ia及Ib中，R1、R2、R3為H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、-L-纈氨酰或L-異亮氨酰等氨基酸的殘基；在Ia中，R1、R2、R3不能同時為H，在Ib中，R2、R3不能同時為H。
本發(fā)明還提供式Ia及Ib所示的穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物的非毒性藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供含有式Ia及Ib所示的穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還提供式Ia及Ib所示的穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含式Ia及Ib所示的穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為消炎解熱鎮(zhèn)痛藥物的用途。
具體實(shí)施方式
穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物可以按照如下合成路線制備：
穿心蓮內(nèi)酯與N-芐氧羰基氨基酸在二環(huán)己基碳二亞胺作用下縮合，得到O-(N-芐氧羰基氨基酰)-穿心蓮內(nèi)酯，催化氫化脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物。式Ia中，R1、R2、R3為H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-纈氨酰或L-異亮氨酰等氨基酸的殘基；但是，R1、R2、R3不能同時為H。
類似地，可以制備脫水穿心蓮內(nèi)酯的氨基酸酯衍生物：
脫水穿心蓮內(nèi)酯與N-芐氧羰基氨基酸在二環(huán)己基碳二亞胺作用下縮合，得到O-(N-芐氧羰基氨基酰)-脫水穿心蓮內(nèi)酯，催化氫化脫保護(hù)，得到目標(biāo)化合物。式Ib中，R2、R3為H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-纈氨酰或L-異亮氨酰等氨基酸的殘基；但是，R2、R3不能同時為H。
14-O-氨基酰穿心蓮內(nèi)酯可按照如下方法制備：
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