[發明專利]適合治療劑全身性遞送的中央氣道給藥

無效

• 申請號: 200710146586.2
• 申請日: 2002-07-03
• 公開（公告）號: CN101143221A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 理查德·S·布盧姆伯格;韋恩·I·倫瑟;尼爾·E·史密斯特爾;艾倫·J·比通提
• 申請（專利權）人: 布賴漢姆婦女醫院;布蘭代斯大學;兒童醫療中心有限公司;辛托克斯醫藥品有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/42;A61K31/7088;A61K38/21;A61K38/22;A61K38/24;A61K38/27;A61K39/395;A61K9/12;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;凌立

本申請是發明人于2002年7月3日提交的題為“適合治療劑全身性遞送的中央氣道給藥”的中國專利申請02828942.0的分案申請。

本發明的技術領域

本發明涉及用于透過上皮提供治療的方法和產品。具體地說，本發明涉及通過給藥到肺臟中央氣道用于與新生兒的Fc受體(FcRn)結合配體綴合的治療劑的全身性遞送的方法和組合物。這些方法和組合物對于治療本身在受試者的疾病、病變或其它癥狀的治療或預防方面有用的任何適應癥都是有用的。

本發明的現有技術

大分子越過上皮屏障的轉運可以借助受體非特異性的或受體特異性的機制發生。受體非特異性機制是用效率與被轉運分子的分子量成反比關系的薄壁組織細胞篩分事件表現的。諸如免疫球蛋白G(IgG)之類的大分子經由這種薄壁組織細胞路徑的轉運由于IgG的大的分子質量(ca.150kDa)效率非常低。受體非特異性轉運可以包括流體相中的胞吞轉運。這與受體介導轉運相比效率低得多，因為在流體相中大多數大分子被分類到適合降解的溶酶體。反之，可以提供非常有效的分子轉運的受體特異性機制以別的方式被薄壁組織細胞篩分有效地排除。這種受體引導機制依照目的論可以被理解為對于諸如白蛋白、鐵傳遞蛋白和免疫球蛋白之類的合成代謝費用高的大分子有效的清道夫機制。這些和其它的大分子將以別的方式通過它們從身體里面到外面向下游擴散無窮的濃度梯度在上皮屏障遺失。適合大分子越過上皮細胞轉運的受體特異性機制僅僅對于為數不多的大分子存在。

限定身體內部和外部世界之間的邊界的表面是由叫做上皮的專用組織提供的。按其最簡單的形式，上皮是形成覆蓋外表面或“內”表面的一層單一類型的細胞。上皮組織起因于內胚層和外胚層，并因此包括皮膚、角膜(眼)的上皮以及胃腸道、泌尿生殖道和呼吸系統的“內部的”襯里表面。這些“內部的”襯里表面與外側世界溝通，因此，它們形成在身體內部和外側世界之間的邊界。盡管這些各不相同的上皮細胞有特定的結構特征或區分它們的附屬物，但是它們也分享許多共有的東西。

在各種不同的上皮細胞之中共有的兩個特征是在總水平上的大表面積和在細胞水平上有緊密接合的近距離并置的組合。這兩個特征對于上皮用作全身性非侵入提供治療的部位分別呈現潛在的優點和缺點。例如，成年人的肺臟上皮的表面積被認為是140m²。因此，這個巨大的表面可能呈現適合全身性提供治療制劑的非常有吸引力的給藥部位，當然，這將以治療制劑能提供給上皮并且能越過上皮轉運為前提條件。

另外，對于本發明特別重要的代表各種不同的上皮細胞的第三個特征是由FcRn(新生兒的Fc受體)提供的適合越過上皮屏障轉運的受體特異性機制。這種受體是在新生兒的大白鼠和小鼠的腸上皮細胞中首先識別的并且被表示成母鼠的IgG從乳汁到還在吃奶的大白鼠或小鼠的血流的轉運媒介。靠這種機制轉運給新生兒的IgG對于嬰兒的免疫防御是至關緊要的。為了停止跟隨新生兒周期，報告在大白鼠和小鼠的腸上皮細胞中的FcRn的表達。在人類中，體液免疫不取決于新生兒的腸IgG轉運。然而，人們相信胎盤組織的受體負責IgG轉運。負責這種轉運的受體已被尋找許多年。一些粘合IgG的蛋白質已從胎盤中分離出來。FcγRII是在胎盤內皮中發現的，而FcγRIII是在合體細胞滋養層中發現的。然而，這兩種受體對于單節顯性的IgG都表現出比較低的親和力。在1994年，Simister及其同事報告了從人類胎盤分離給IgG的大白鼠和小鼠Fc受體的人類同系物編碼的cDNA。Story?CM等人(1994)J?Exp.Met180：2377-81。完整的核苷和演繹的氨基酸序列是分別作為基因庫新增編號U12255和AAA58958報告的并且都是可用的。

不同于嚙齒動物的腸FcRn，人類的FcRn出乎意料地被發現是在成人上皮組織中表達的。見美國專利第6,030,613和6,086,875號。明確地說，業已發現，人類的FcRn被表達在肺的上皮組織和腸的上皮組織上(IsraelEJ等人，(1997)Immunology?92：69-74)、腎的近端管狀上皮細胞上(Kobayashi?N等人，(2002)Am?J?Physiol?Renal?Physiol?282：F358-65)和包括鼻的上皮細胞、陰道表面和膽管樹表面在內的其它的粘膜上皮表面上。

美國專利第6,030,613號揭示了適合對腸的上皮、粘膜上皮和肺臟的上皮提供治療的與FcRn結合配體綴合的方法和組合物。