[發明專利]一種適合非注射途徑給藥的肝素磷脂復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710143187.0
• 申請日: 2007-08-07
• 公開（公告）號: CN101361980A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 凌沛學;張治云;王鳳山;張天民;榮曉花
• 申請（專利權）人: 山東省生物藥物研究院
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/24;A61K31/727;A61P7/02;A61P29/00;A61P31/12;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種適合非注射途徑給藥的肝素磷脂復合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

肝素(Heparin)是由糖醛酸(L-艾杜糖醛酸；D-葡糖醛酸)和己糖胺(α-D-葡萄糖胺)組成的具有不同鏈長的多糖鏈混合物。肝素的硫酸化程度很高，其分子具有酸性且帶有大量的負電荷，這一特性使得肝素易與帶正電荷的凝血因子結合，這是其發揮生物活性的基礎。肝素具有多種藥理作用及廣泛的臨床應用，除抗凝血和抗血栓外，肝素還具有抗炎、調血脂、抗腫瘤、抗病毒、保護動脈粥樣硬化患者心、肝、腎等作用。肝素在臨床上主要用于預防深靜脈血栓、肺動脈血栓，治療不穩定心絞痛和心肌梗死，還用于血液體外循環和血液透析等。由于肝素口服生物利用度低，目前臨床應用的肝素多為注射劑，未分級肝素需靜脈注射，低分子肝素需皮下注射。靜脈注射未分級肝素一般要連續靜滴1周，給病人帶來極大的痛苦，并存在嚴重的副作用，如牙齦出血、外耳道出血、血尿、黑便等；皮下注射低分子肝素一般每日1～2次，上述副作用發生率較低，但也存在一定的出血危險性。由此可見，開發更安全且能通過非注射給藥的肝素類藥物具有重要意義。

磷脂(Phospholipid)是一類含磷的脂質類物質。磷脂并不是一種單純物質，而是一種混合物，其主要成分有卵磷脂(磷脂酰膽堿)、腦磷脂(磷脂酰乙醇胺)、肌醇磷脂(磷脂酰肌醇)、絲氨酸磷脂(磷脂酰絲氨酸)及磷脂酸等。磷脂同時具有極性磷酸酯基(親水頭部)和非極性脂肪酸鏈(疏水尾部)，具有獨特的物理化學性質，如具有乳化特性、保濕作用、增溶和分散作用等，因此在醫藥、保健食品領域以及化妝品、洗滌劑、皮革、橡膠等日用化工和輕工領域內被廣泛研究和應用。磷脂還具有多種生物功能：能提高人的記憶力、集中力，提高思維能力，有速效健腦作用；能有效降低膽固醇、凈化軟化血管，對動脈硬化形成的高血壓、腦中風、心臟病等有預防和治療作用；對各種老年疾病如帕金森氏綜合征有緩解和防治作用，是新型的抗衰老保健品；有抗氧化功效，能使細胞活化而使皮膚健美。因此，磷脂被譽為與蛋白質、維生素并列的“第三營養素”。

藥物磷脂復合物的研究自20世紀80年代以來逐漸引起重視，其研究應用日益廣泛深入。磷脂是一種表面活性劑，本身是細胞膜的組成部分之一，與細胞表面有較強的親和性，可促使藥物與細胞結合而表現出促進吸收、提高生物利用度和增加藥效的作用。另外，藥物磷脂復合物的形成可延長藥物作用時間，降低藥物不良反應，改善藥物的溶解性能，增強在胃腸道中的吸收等。

本發明即在上述背景技術下開始的研究，以希望通過將肝素制成肝素磷脂復合物改善目前肝素在應用上的局限性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種適合非注射途徑給藥的肝素磷脂復合物及其制備方法。

本發明是將肝素、磷脂及鈣離子三者制備成復合物，其特征在于：所述肝素磷脂復合物同時含有肝素、磷脂及鈣離子；所述肝素磷脂復合物中肝素、磷脂及鈣離子的含量以重量百分比計分別為1％～60％、40％～95％、1％～15％。

上述的肝素磷脂復合物的優選形式是：所述肝素磷脂復合物同時含有肝素、磷脂及鈣離子；所述肝素磷脂復合物中肝素、磷脂及鈣離子的含量以重量百分比計分別為5％～40％、50％～90％、2％～10％。

因肝素多以其鹽的形式存在，所以本發明所述肝素磷脂復合物的制備過程中所用肝素為肝素及其生理上可接受的鹽以及肝素及其鹽的衍生物，相對分子質量范圍為3000～40000D，例如：肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣等。

本發明所述肝素磷脂復合物的制備過程中所用磷脂包括任何種類的磷脂及任何兩種及兩種以上的磷脂以任意比例混合組成的混合物，如：卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、各種化學改性磷脂。

本發明肝素與磷脂形成復合物后，可提高肝素的脂溶性，增強胃腸道中的吸收。由于磷脂與細胞膜親和性高，與肝素形成復合物后，可促進其分子與細胞膜結合而促進吸收，提高肝素口服和外用生物利用度。以肝素磷脂復合物為基礎，可以開發副作用少、適宜口服和外用的肝素制劑。

本發明所述肝素磷脂復合物的制備方法，由以下步驟組成：

(1)肝素磷脂復合物的制備：

①稱取肝素適量，用無水甲酰胺溶解，待用；

②稱取磷脂，溶于無水乙醇中，待用；

③將上述①和②兩種溶液混合，攪拌均勻，得到混合液；

④向上述③混合液中緩慢滴入CaCl₂溶液，邊加邊攪拌，然后收集沉淀，得復合物，為粗品。

(2)肝素磷脂復合物的純化：