[發明專利]鞣花酸治療灰發癥的應用

有效

• 申請號: 200710136287.0
• 申請日: 2007-06-19
• 公開（公告）號: CN101116654A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: S·康莫
• 申請（專利權）人: 萊雅公司
• 主分類號: A61K8/49
• 分類號: A61K8/49;A61K8/86;A61Q5/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;鄒雪梅

發明領域

本發明涉及鞣花酸、其鹽類、其金屬復合物、其單醚或聚醚、單酰化或多 酰化衍生物以及羥基衍生的其碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物用于治療灰發癥的化 妝應用。

背景技術

毛囊是一種延伸至真皮深層的表皮層管狀內陷(tubular?invagination)。毛囊 的底部或毛球(hair?bulb)自身含有內陷，其中有真皮乳頭。毛球的底部是一個發 現了組成毛發的角質化細胞前體的細胞增殖區域。由這些前體衍生而成的上行 細胞在毛球的上部逐漸被角質化，這些角質化細胞組裝形成毛干。

頭發和體毛的顏色取決于特別是存在的不同數量和比例的兩種黑色素，即 真黑素(棕色和黑色色素)和褐黑素(紅色和黃色色素)。頭發和體毛的色素沉 著需要在毛囊的毛球中存在黑色素細胞。這些黑色素細胞是處于活性狀態的， 也就是說由它們合成黑色素。這些色素被轉運到用于形成毛干的角質化細胞內， 從而使著色的頭發或毛發得以生長。這種結構在下文中被稱為“囊泡色素沉著 單元”。

在哺乳動物中，黑色素生成至少涉及三種酶：酪氨酸酶、多巴色素互變異 構酶(TRP-2，酪氨酸酶相關蛋白質2)和DHICA氧化酶(TRP-1，酪氨酸酶 相關蛋白質1)。

酪氨酸酶是啟動黑色素生物合成的酶。它還被描述為黑色素生成的限制性 酶(the?limiting?enzyme)。

TRP-2催化多巴色素向5，6-二羥基吲哚-2-羧酸(DHICA)的互變異構化。 缺少TRP-2時，多巴色素自動脫羧形成5，6-二羥吲哚(DHI)。

DHI和DHICA都是色素前體，TRP-1氧化DHICA分子來形成醌衍生物 (Pawelek，J.M.和Chakraborty?A.K.，由Nordlund，J.J.，Boissy，R.E.，Hearing， V.J.，King，R.A.，Ortonne，J-P，編撰的”The?Pigmentary?System：Physiology?and Pathophysiology”中的“The?enzymology?of?Melanogenesis”，紐約，牛津大學出版 社，1998，第391-400頁)。

酪氨酸酶、TRP-2和TRP-1似乎是黑色素生成中特有的三種酶。此外，已 被描述了這三種酶的活性為真黑素生物合成達到最大活性所必須的。

頭發和體毛經歷一種循環。這種循環包括生長階段(毛發生長初期階段)、 退化階段(毛發生長中期階段)和休止階段(毛發生長終期)，接下來一個新的 毛發生長初期開始。由于這種毛發的循環，不像表皮色素沉著單元，囊泡色素 沉著單元也必須循環更新。

灰發癥(自然頭發變白)與毛發黑色素細胞特有的逐步衰竭(depletion) 有關，這種衰竭對毛球的黑色素細胞和黑色素細胞的前體細胞都有影響 (Commo，et?al.，Br.J.Dermatol.，2004，150，435-443)。不會影響存在于毛囊中的其它 細胞種類。此外，在表皮沒有發現這種黑素細胞的衰竭。到目前為止，還沒有 確定引起毛囊中黑色素細胞和黑色素細胞前體細胞這種特有逐步衰竭的原因。

因此，為了對抗灰發癥，對抗黑色素細胞從人類毛囊中消失似乎是必要的， 這個過程既影響到毛球中的活性黑色素細胞，也影響到毛囊頂部靜止的黑色素 細胞。

申請人已經確認了一種通過作用于TRP-2酶(WO03/103568)來對抗毛發 變白的方法，尤其是通過提高GSH的水平。實際上，已證明TRP-2酶的表達與 黑素細胞中較高的GSH的水平有相互關系，TRP-2酶的表達引起黑素細胞中 GSH的水平的增加。因此，在沒有表達TRP-2的黑素細胞中(例如，毛發的黑 素細胞前體)，與表達TRP-2酶的黑素細胞(例如，所有皮膚黑素細胞)相比 GSH的水平低。

發明內容

因此申請人確定了一個治療灰發癥的新靶向，更特別的是，與文獻中描述 的脫色作用不同，論證了能增加缺乏TRP-2的黑色素細胞內GSH水平的這類化 合物增加了這些黑色素細胞的生存力，減少了頭發變白，使得頭發恢復色素沉 著(FR04/13756)。

申請人現已證實，與文獻中描述的其皮膚脫色作用不同，鞣花酸通過其增 加黑色素細胞中GSH水平的能力(Khanduja，K.L.，Food?and?Chemical Tox.，1999，37，313)來對抗頭發變白，并且恢復頭發的色素沉著。