[發(fā)明專利]半連續(xù)減壓精餾法回收酮康唑生產(chǎn)中二甲亞砜的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710133863.6
• 申請(qǐng)日: 2007-10-16
• 公開（公告）號(hào): CN101148431A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧正桂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C317/04
• 分類號(hào): C07C317/04;C07C315/06
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所
• 代理人: 栗仲平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化工的分離工藝，特別是一種半連續(xù)減壓精餾法回收酮康唑生產(chǎn)中二甲亞砜的方法。

技術(shù)背景

酮康唑是治療真菌的有效藥物。真菌病是一種常見多發(fā)疾病，它分為淺部真菌病和深部真菌病。淺部真菌病是指由治病真菌或條件致病真菌感染人體皮膚，毛發(fā)和指(趾)甲等淺表組織而引起的一組疾病。淺部真菌病極為常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)淺部真菌病約占全部皮膚病的1/4，特別是足部真菌感染，約占皮膚淺部真菌感染病人的46％，其中甲真菌病就占約16％。深部真菌病是致病真菌感染皮下組織和全身系統(tǒng)，其原發(fā)病灶多數(shù)在肺部，可累及所有重要的器官和組織，并可播散至皮膚和皮下。以往深部真菌病比較少見，但隨著廣譜抗生素、皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物、放射治療、化學(xué)治療和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用以及大型手術(shù)的增多，破壞了正常菌叢的共生關(guān)系，使機(jī)體對(duì)真菌的抵抗力降低，而導(dǎo)致深部真菌感染日益增多。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近10多年來。深部真菌感染的發(fā)病率提高了3～5倍，同時(shí)也導(dǎo)致深部真菌感染日趨嚴(yán)重，已成為缺乏免疫能力的艾滋病人、白血病人等死亡的直接原因之一。在艾滋病患者中約有1/3并發(fā)有各種真菌病而死，文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤患者1/2直接死于念珠菌感染，1/3死于曲菌病或其他真菌感染。因此各種治療真菌病的藥物，特別是抗深部感染的抗真菌藥在臨床上的需要也隨之增加。酮康唑?yàn)楸壤麜r(shí)楊森制藥公司申報(bào)的專利藥品，但是在中國(guó)并沒有申請(qǐng)專利，所以在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)和銷售都不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題。

目前國(guó)內(nèi)雖然有廠家生產(chǎn)，但是隨著酮康唑用量的不斷增加，已經(jīng)呈現(xiàn)出供不應(yīng)求的局勢(shì)。有資料顯示，目前國(guó)內(nèi)酮康唑的累計(jì)消耗量大約為50噸/年，而國(guó)內(nèi)酮康唑生產(chǎn)廠家的累計(jì)供貨量只有約30噸/年，再加上現(xiàn)行酮康唑的合成工藝中存在著一些缺陷，所以開發(fā)出一條成本低廉且操作簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝具有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

現(xiàn)行酮康唑的合成工藝中涉及到兩個(gè)非常重要的中間體，即順-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1，3二氧戊環(huán)-4-]對(duì)甲苯磺酸酯(以下簡(jiǎn)稱活性酯)和1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪(以下簡(jiǎn)稱側(cè)鏈)，酮康唑就是由這兩個(gè)中間體經(jīng)最后一步縮合得到，所以中間體活性酯和側(cè)鏈的合成是合成得到酮康唑的關(guān)鍵。以活性酯和側(cè)鏈為原料合成酮康唑的生產(chǎn)過程，分別采用二甲亞砜、丙酮及乙酸乙酯為溶劑，經(jīng)過五步處理，得到合格的酮康唑晶體，具體過程見圖1所示。反應(yīng)過程中以二甲亞砜為溶劑，二甲亞砜∶物料比例為5∶1，NaOH∶(活性酯+側(cè)鏈)的比例為4～5∶100，二甲亞砜的回收量較大，目前生產(chǎn)中主要采用間隙蒸餾法提取二甲亞砜，提取過程存在周期長(zhǎng)、能耗高、純度及產(chǎn)品回收率低等問題；最后精制過程采用乙酸乙酯為溶劑，存在同樣問題。

目前工業(yè)生產(chǎn)中均采用間隙法回收酮康唑生產(chǎn)中的二甲亞砜，具體過程如圖2所示。該方法周期長(zhǎng)、能耗高、純度及產(chǎn)品回收率低。采用表1所示條件，得到表2所示結(jié)果。

表1??間隙蒸餾裝置有關(guān)條件