[發明專利]復合生物素化殼聚糖膜的制法及在牙周組織再生中的應用

無效

• 申請號: 200710132648.4
• 申請日: 2007-09-18
• 公開（公告）號: CN101152564A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發明（設計）人: 卜壽山;許金菊;金頌良
• 申請（專利權）人: 江蘇省人民醫院
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/70;A61K47/36;A61P1/02
• 代理公司: 南京蘇高專利事務所
• 代理人: 陳揚

技術領域

本發明涉及一種復合生物素化殼聚糖膜的制備及其在牙周組織再生中的應用。

背景技術

牙周病是人類口腔兩大類主要疾病之一，在我國和世界范圍均有較高的患病率，已成為成年人拔牙的首要原因。隨著我國和世界人口老齡化，牙周病將會有更突出的問題，嚴重影響人的生存質量和身體健康，人們對牙周治療的要求將明顯增加。

牙周病的治療一直是臨床重點研究領域之一。牙周病的治療不僅在于炎癥消除，更重要的是在于使已破壞的牙周組織再生和形成牙周新附著(new-attachment)。如何獲得牙周組織完全再生，是至今尚未解決的難題，也是牙周病研究領域中的重要課題和突破點。

引導牙周組織再生(periodontal?guided?tissue?regeneration，GTR)技術是近年來根據Melcher提出的牙周組織再生潛能理論發展起來的牙周病治療新方法，被認為是目前最先進的牙周治療方法。它是將屏障膜置于牙齦瓣和處理過的根面之間，阻擋牙齦上皮和結締組織與根面先接觸，保證牙周前體細胞優先占據牙根面，依靠牙周前體細胞遷移、分化、增殖，重新形成牙周組織，建立牙周新附著。

目前，GTR屏障膜有多種，總體可分為三類：

(1)不可吸收膜：以膨體聚四氟乙烯(e-PTEE)為主要代表，已較廣泛用于實驗研究和臨床治療。但此類膜需二次手術取出，且取出時間難以掌握，放置時間過長會影響牙周組織再生和增加感染機會。

(2)可吸收性膜：主要有聚合膠原膜、聚乳酸膜、乳酸一乙酸共聚體膜等。此類膜的優點是能在體內逐漸降解，避免二次手術，減少了創傷。

(3)生物素化屏障膜：上述兩類GTR屏障膜均為單純性屏障膜，僅能提供物理性屏障作用，治療后很難達到牙周組織完全再生，因此生物素化屏障膜逐漸成為目前研究的趨勢。生物素化屏障膜的含義是屏障膜不僅具備上述膜的作用，還具有一定的生物活性，主動引導牙周組織前體細胞生長、分化、增殖。

目前采用的生物素化屏障膜設計模式是把可吸收性屏障膜材料、生物活性因子和緩釋載體三者復合起來。研究證實生物素化屏障膜的牙周治療效果優于單純性屏障膜。但是，目前生物素化屏障膜的研究還處于探索階段，缺乏系統性。如何解決生物活性因子的載體問題及如何充分利用和調動GTR屏障膜材料、生物活性因子、緩釋載體的綜合效應，是今后牙周病治療和GTR技術發展的方向。

牙周組織的再生依賴于牙周前體細胞在多種生長因子的網絡調控作用下，完成分化、增殖和細胞外基質的生物合成。如何正確選用和組合生長因子一直是研究中的難題。人們在研究中發現，人重組骨形成蛋白-2(rhBMP₂)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)在生物學功能上有良好的互補性，共同參與骨和軟骨的生長代謝調節。體外試驗發現，兩者聯合應用對牙周膜細胞的增殖有協同作用。但它們在體內易被迅速彌散和降解，必須頻繁給藥，且應用效果較差。這就需要將rhBMP₂和bFGF加入到合適的載體/控釋系統中，使其免受蛋白水解，在需要的地方長時間可控釋放，并保持生長因子的活性。

殼聚糖(chitosan)是甲殼素(chitin)的脫乙酰基產物，是自然界第二大類天然多糖，廣泛存在于昆蟲、甲殼類動物的外殼和真菌細胞壁中，無毒、無免疫原性，具有良好的組織相容性、生物可降解性，被廣泛應用生物醫學和藥學的實驗和臨床研究。殼聚糖作為一種新型藥用載體在緩釋給藥系統，特別是在微球系統中的應用已引起人們廣泛的關注。殼聚糖微球(chitosanmicrosphere，CM)有如下作用特點：①控制釋放，CM包封藥物后具有明顯的控釋和延長藥效的作用。②增加藥物的靶向性。③提高疏水性藥物通過細胞膜，殼聚糖微球可以改變膜轉運機制，增加藥物對生物膜的通透性。④增加藥物的穩定性。⑤減少給藥劑量，降低毒副反應，提高藥物療效。

目前，還沒有將殼聚糖微球包封生長因子應用于牙周組織再生中的報道；也沒有關于殼聚糖微球包封bFGF或rhBMP2的研究；及含殼聚糖微球的生物素化殼聚糖膜的研究。

發明內容

為了能夠較長時間控制釋放rhBMP₂和bFGF，保護生長因子在牙周再生中發揮更好的作用，以實現牙周組織完全再生，恢復牙周功能，本發明的目的是提供一種復合生物素化殼聚糖膜的制備及其在牙周組織再生中的應用。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：