[發(fā)明專利]復(fù)合生物素化殼聚糖膜的制法及在牙周組織再生中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710132648.4
• 申請日: 2007-09-18
• 公開（公告）號: CN101152564A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卜壽山;許金菊;金頌良
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/70;A61K47/36;A61P1/02
• 代理公司: 南京蘇高專利事務(wù)所
• 代理人: 陳揚(yáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種復(fù)合生物素化殼聚糖膜的制備及其在牙周組織再生中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

牙周病是人類口腔兩大類主要疾病之一，在我國和世界范圍均有較高的患病率，已成為成年人拔牙的首要原因。隨著我國和世界人口老齡化，牙周病將會有更突出的問題，嚴(yán)重影響人的生存質(zhì)量和身體健康，人們對牙周治療的要求將明顯增加。

牙周病的治療一直是臨床重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。牙周病的治療不僅在于炎癥消除，更重要的是在于使已破壞的牙周組織再生和形成牙周新附著(new-attachment)。如何獲得牙周組織完全再生，是至今尚未解決的難題，也是牙周病研究領(lǐng)域中的重要課題和突破點(diǎn)。

引導(dǎo)牙周組織再生(periodontal?guided?tissue?regeneration，GTR)技術(shù)是近年來根據(jù)Melcher提出的牙周組織再生潛能理論發(fā)展起來的牙周病治療新方法，被認(rèn)為是目前最先進(jìn)的牙周治療方法。它是將屏障膜置于牙齦瓣和處理過的根面之間，阻擋牙齦上皮和結(jié)締組織與根面先接觸，保證牙周前體細(xì)胞優(yōu)先占據(jù)牙根面，依靠牙周前體細(xì)胞遷移、分化、增殖，重新形成牙周組織，建立牙周新附著。

目前，GTR屏障膜有多種，總體可分為三類：

(1)不可吸收膜：以膨體聚四氟乙烯(e-PTEE)為主要代表，已較廣泛用于實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療。但此類膜需二次手術(shù)取出，且取出時間難以掌握，放置時間過長會影響牙周組織再生和增加感染機(jī)會。

(2)可吸收性膜：主要有聚合膠原膜、聚乳酸膜、乳酸一乙酸共聚體膜等。此類膜的優(yōu)點(diǎn)是能在體內(nèi)逐漸降解，避免二次手術(shù)，減少了創(chuàng)傷。

(3)生物素化屏障膜：上述兩類GTR屏障膜均為單純性屏障膜，僅能提供物理性屏障作用，治療后很難達(dá)到牙周組織完全再生，因此生物素化屏障膜逐漸成為目前研究的趨勢。生物素化屏障膜的含義是屏障膜不僅具備上述膜的作用，還具有一定的生物活性，主動引導(dǎo)牙周組織前體細(xì)胞生長、分化、增殖。

目前采用的生物素化屏障膜設(shè)計(jì)模式是把可吸收性屏障膜材料、生物活性因子和緩釋載體三者復(fù)合起來。研究證實(shí)生物素化屏障膜的牙周治療效果優(yōu)于單純性屏障膜。但是，目前生物素化屏障膜的研究還處于探索階段，缺乏系統(tǒng)性。如何解決生物活性因子的載體問題及如何充分利用和調(diào)動GTR屏障膜材料、生物活性因子、緩釋載體的綜合效應(yīng)，是今后牙周病治療和GTR技術(shù)發(fā)展的方向。

牙周組織的再生依賴于牙周前體細(xì)胞在多種生長因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用下，完成分化、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的生物合成。如何正確選用和組合生長因子一直是研究中的難題。人們在研究中發(fā)現(xiàn)，人重組骨形成蛋白-2(rhBMP₂)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)在生物學(xué)功能上有良好的互補(bǔ)性，共同參與骨和軟骨的生長代謝調(diào)節(jié)。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合應(yīng)用對牙周膜細(xì)胞的增殖有協(xié)同作用。但它們在體內(nèi)易被迅速彌散和降解，必須頻繁給藥，且應(yīng)用效果較差。這就需要將rhBMP₂和bFGF加入到合適的載體/控釋系統(tǒng)中，使其免受蛋白水解，在需要的地方長時間可控釋放，并保持生長因子的活性。

殼聚糖(chitosan)是甲殼素(chitin)的脫乙酰基產(chǎn)物，是自然界第二大類天然多糖，廣泛存在于昆蟲、甲殼類動物的外殼和真菌細(xì)胞壁中，無毒、無免疫原性，具有良好的組織相容性、生物可降解性，被廣泛應(yīng)用生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。殼聚糖作為一種新型藥用載體在緩釋給藥系統(tǒng)，特別是在微球系統(tǒng)中的應(yīng)用已引起人們廣泛的關(guān)注。殼聚糖微球(chitosanmicrosphere，CM)有如下作用特點(diǎn)：①控制釋放，CM包封藥物后具有明顯的控釋和延長藥效的作用。②增加藥物的靶向性。③提高疏水性藥物通過細(xì)胞膜，殼聚糖微球可以改變膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，增加藥物對生物膜的通透性。④增加藥物的穩(wěn)定性。⑤減少給藥劑量，降低毒副反應(yīng)，提高藥物療效。

目前，還沒有將殼聚糖微球包封生長因子應(yīng)用于牙周組織再生中的報(bào)道；也沒有關(guān)于殼聚糖微球包封bFGF或rhBMP2的研究；及含殼聚糖微球的生物素化殼聚糖膜的研究。

發(fā)明內(nèi)容

為了能夠較長時間控制釋放rhBMP₂和bFGF，保護(hù)生長因子在牙周再生中發(fā)揮更好的作用，以實(shí)現(xiàn)牙周組織完全再生，恢復(fù)牙周功能，本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)合生物素化殼聚糖膜的制備及其在牙周組織再生中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：